王振兴，高晟玮，刘志超，马佳乐，王保和

（1.天津中医药大学，天津 301617；2.天津中医药大学第二附属医院，天津 300150）

冠状动脉粥样硬化性心脏病是由于冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或阻塞导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病，为动脉粥样硬化导致器官病变的最常见类型[1]，是我国城乡居民死亡首要原因，已成为重大公共卫生问题[2]。通心络胶囊为治疗气虚血瘀型冠心病的主要中成药[3]。通心络胶囊是以络脉理论为指导的中成药制剂，有益气活血、化瘀通络的功效，其组成为人参、土鳖虫、水蛭、蜈蚣、全蝎、蝉蜕、赤芍、冰片、檀香、乳香、降香、酸枣仁等药物，临床上在冠心病心绞痛、动脉粥样硬化及缺血性脑卒中有广泛的应用。现代研究中，联合常规西药能明显改善冠心病心绞痛症状，降低中医证候积分，疗效明显优于对照组，且无不良反应[4]。近年来，大量的研究揭示了通心络胶囊治疗冠心病心绞痛的作用机制，因此全面总结通心络胶囊治疗冠心病心绞痛的作用机制具有重要临床意义。

1 心肌保护作用

1.1 保护心肌组织冠心病的发生发展与血清中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）含量增高密切相关，通心络胶囊可降低二者在血清中的含量，从而改善心肌细胞炎症反应及病理损伤。Krüppel样因子4（KLF4）是一种调控因子，具有促炎因子激活心肌细胞核因子-κB（NF-κB）的功能，KLF4可能通过调控NF-κB的活化，从而促进炎症因子的分泌和释放。研究表明，KLF4过表达可明显改善骨骼肌胰岛素抵抗，说明KLF4与胰岛素抵抗形成密切相关。通心络胶囊可明显降低TNF-α、IL-6含量及NF-κB的表达，其作用机制可能是通过上调心肌组织KLF4表达、抑制NF-κB表达和炎症因子的分泌和释放，改善脂质代谢紊乱及胰岛素抵抗，从而发挥心肌保护作用[5-7]。

1.2 改善心肌纤维化血小板衍生生长因子（PDGF，分为PDGFA、B）是一种具有促进成纤维细胞与血管平滑肌细胞发生有丝分裂及趋化作用的细胞因子，与血小板衍生生长因子受体（PDGFR）结合后产生作用，通过改变成纤维细胞的形态，促进胶原的合成与增殖，从而影响细胞的发育、分化及生长[8]。相关研究对40只大鼠进行右肾切除术后分为模型组、通心络组、阿托伐他汀组与空白组，结果发现通心络组和阿托伐他汀组血小板衍生生长因子（PDGF-A、B）、血小板衍生生长因子受体α（PDGFR-α）明显低于模型组，差异有统计学意义（P＜0.05）[9]。故实验结果表明通心络胶囊和阿托伐他汀钙均能有效地抑制模型大鼠心肌纤维化的发展进程。通心络胶囊减轻ISO诱导的心肌肥厚大鼠的心肌纤维化，其作用机制可能是与心肌内皮型NO合酶/一氧化氮（eNOS/NO）相关信号通路的激活有关，或通过激活丝氨酸苏氨酸激酶/一氧化氮合酶（Akt/eNOS），从而增加NO的水平，改善心肌纤维化[10-11]。

2 血管保护作用

2.1 抑制血管内皮细胞凋亡血管内皮的凋亡可增加血管壁对炎症细胞和脂质的通透性，刺激单核细胞及血小板趋化黏附病变，激发血管内皮平滑肌增殖，引起血栓及粥样斑块的形成[12]。李红蓉等[13]研究发现通心络胶囊及其组方成分人参皂苷Rb1能减少氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）损伤的血管内皮细胞趋化、黏附分子的分泌及单核细胞上相应受体的表达，抑制单核细胞向病变血管内皮的趋化和黏附。M1型细胞具有分泌炎症因子的主要巨噬细胞，与炎症斑块的稳定密切相关，近期研究发现，通过巨噬细胞条件培养基干预血管内皮细胞的方法，空白组及M2组人脐静脉内皮细胞株（HUVEC）细胞凋亡率及内皮细胞凋亡相关蛋白半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3），Bcl-2相关X蛋白（Bax），B细胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）蛋白表达无统计学差异；M1组结果显示可上调Caspase-3，Bax蛋白的表达，抑制Bcl-2蛋白的表达；表明通心络胶囊能通过抑制单核细胞向M1型巨噬细胞极化，减少炎症因子产生，并抑制M1型巨噬细胞培养基所致的内皮细胞凋亡[14-15]。位庚等[16]研究发现通心络胶囊可能通过激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/丝氨酸苏氨酸激酶（Akt，PI3K/Akt）信号通路抑制Hcy诱导的内质网应激（ERS）致大鼠心肌微血管内皮细胞凋亡。

2.2 增强血管内皮祖细胞功能通心络胶囊可改善冠心病患者内皮祖细胞功能，其作用机制可能与上调趋化因子受体4/Janus蛋白酪氨酸激酶2（CXCR4/JAK-2）信号通路有关。丁美琳等[17]对60例冠心病患者研究发现，通心络胶囊增强冠心病患者内皮祖细胞（EPs）功能与上调CXCR4/JAK-2信号通路相关，研究者使用CX-CR4的中和抗体和JAK-2的拮抗剂AG490，使得EPs迁移、黏附功能明显减弱，JAK-2磷酸化水平受到抑制。结果显示使用常规治疗加通心络胶囊后能明显提高JAK-2磷酸化水平和EPs迁移、黏附功能，且作用效果优于对照组。

2.3 抑制血管内皮的氧化应激和功能障碍通过同型半胱氨酸（Hcy）诱导大鼠心肌微血管内皮细胞线粒体功能损伤，发现高剂量的通心络胶囊可使细胞内活性氧簇（ROS）明显降低，从而改善线粒体功能。ROS是氧元素氧化还原反应的产物，其过多的表达会产生氧化应激，导致血管内皮细胞氧化损伤和功能障碍，ROS还作为信号分子放大和叠加氧化损伤。ROS的主要作用靶点是线粒体，故Hcy诱导细胞损伤后，线粒体也会随之损伤，使用通心络胶囊可降低ROS水平，改善线粒体功能，降低氧化损伤[18]。刘红利等[19]研究发现通心络胶囊可抑制活化血小板对人脐静脉内皮细胞株（HUVEC）的损伤，其作用机制与抑制白细胞分化抗原40配体-白细胞分化抗原40（CD40L-CD40）轴的免疫激活有关，CD40L-CD40系统在动脉粥样硬化各个病变时期均发挥重要作用，其可使白细胞、单核细胞、血小板聚集并向受损内皮处黏附，通过配体受体结合，加重内皮功能障碍。同时，本研究亦阐明通心络胶囊可通过保护线粒体功能、降低血小板活化、减轻炎症，从而保护活化血小板诱导的HUVEC损伤。

2.4 抑制血管内膜增厚冠心病的发生发展机制与持续的炎症反应密切相关，炎症因子是动脉粥样硬化的一个核心因素[20]。李军英等[21]研究发现通心络胶囊可降低血清TNF-α、CRP和IL-6水平，其作用机制是TNF-α主要通过直接细胞毒作用，破坏血管内皮细胞结构的完整性，引起内皮功能障碍，促进炎症介质CRP和IL-6的分泌，造成血管壁增厚。郎艳松等[22]研究发现通心络胶囊可明显减少血管外膜单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的表达。炎症因子可诱导血管内皮细胞和平滑肌细胞分泌大量MCP-1，使得滋养血管内的单核细胞经血管壁游出，并聚集到动脉外膜，形成巨噬细胞，大量的MCP-1被释放，引起细胞迁移至内膜下，促使大量炎症因子聚集在血管内膜，导致血管内膜增厚。通心络胶囊可通过抑制MCP-1的表达，从而达到抑制血管内膜增厚的作用。亦有研究表明通心络胶囊可通过磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸苏氨酸激酶（PI3K/Akt）信号通路调节巨噬细胞Krüppel样因子的表达和翻译后修饰抑制动脉内膜增生[23]。

2.5 抑制早期外膜微血管新生血小板源性生长因子（PDGF）是促血管新生的细胞因子，调节MCP-1的表达，血管外膜上可见PDGFβ的表达，故有相关专家指出通心络胶囊能通过抑制血管外膜炎症及干预外膜滋养血管新生，从而达到延缓动脉粥样硬化的作用[22]。刘美之等[24]通过动物实验研究发现增生状态的微血管内皮细胞可能产生大量的超氧阴离子（O2-·），模型组微血管外膜组织中的O2-·和p-p38MAPK蛋白水平较正常组显著升高，实验组高、中剂量的通心络，血管外膜的O2-·和p-p38MAPK蛋白明显降低，但各组间p-p38MAPK总蛋白表达差异无统计学意义，表明通心络超微粉抑制外膜微血管新生作用机制可能与降低外膜氧化应激水平，抑制p38MAPK信号通路的激活有关。郎艳松提出“金三角（ATS）”（他汀类药物、阿司匹林、通心络联用）方案，结果显示三药联用能明显减少VEGF/VEGFR-2基因和蛋白的表达，优于三药单用，且副作用小，能减少血管外膜新生滋养血管数量及炎性因子进入血管壁的途径，但具体作用机制有待进一步研究[25]。

3 舒张血管

通心络胶囊可改善血管非内皮依赖性舒张功能，其可能的作用机制是通心络胶囊将大电导钙激活钾通道（BKCa）激活后，使得血管平滑肌细胞（VSMC）的内质网上的钙泵敏感性通道得以开放，钾离子外流，促使细胞膜超极化，降低钙离子内流及细胞内钙离子的释放，抑制电压依赖性的钙通道，改善血管内皮非内皮依赖性舒张功能，使得血管平滑肌舒张，达到舒张血管的作用[26]。尹玉洁等[27]通过对48只新西兰大鼠研究发现，通心络中、高剂量能明显上调PI3K蛋白的表达，增强AKT蛋白的磷酸化，从而激活PI3K/AKT通路，减少血清内皮素-1（ET-1）的表达，增加一氧化氮（NO），使得NO/ET-1达到平衡，改善离体动脉环的内皮依赖性舒张功能。

4 稳定粥样硬化斑块

通心络胶囊能减轻动脉粥样硬化炎症反应，有稳定斑块的作用，其作用机制可能与其抑制Toll样受体（TLR4）的过度表达，及其信号通路下游炎性细胞因子TNF-α的分泌，从而达到稳定冠状动脉粥样硬化易损斑块的作用[28]。宋昱等[29]研究发现通心络可通过减少斑块内巨噬细胞含量及抑制斑块内基质金属蛋白酶2、9（MMP2、9）的表达影响斑块的三维应变，稳定粥样硬化斑块，其稳定斑块的作用可通过检测斑块三维应变进行无创监测。

5 改善血流动力学

通心络胶囊能明显降低不稳定型心绞痛的发作次数及血沉（ESR）、纤维蛋白水平，改善ST段缺血症状能明显改善TC、TG、LDL-C、HDL-C，全血黏度、血浆黏度，HCT、Fib，提示通心络可改善冠心病心绞痛患者血脂、血液流变学[30-31]。其与常规西药联用可明显改善血流动力学各项指标，增强临床疗效。通心络胶囊联合氯吡格雷治疗冠心病心绞痛能明显降低临床症状发生频率，改善血流动力学指标[32]。通心络胶囊联合常规西药能降低纤维蛋白原（Fib）、平均血小板体积（MPV）明显下降。Fib升高会刺激血管内皮释放炎症因子，使其黏附的血管壁形成微血栓，通心络胶囊联合常规西药可预防微血栓形成[33-34]。孙远南等[35]采用通心络胶囊联合左卡尼汀治疗86例稳定性心绞痛（SAP），进行疗效评价时发现，研究组各项血液流变学、血小板聚集指数、血小板表面活性标记蛋白（CD41、CD63）表达水平较对照组明显降低，提示此治疗方案可明显改善机体血液流变学。通心络胶囊联合氯吡格雷能改善冠心病心绞痛患者血流动力学，并能提高临床疗效[36]。

6 结语与展望

通心络胶囊作用机制广泛，主要是通过炎症因子、细胞因子等作用于信号通路，抗原抗体结合，引起免疫激活等方面达到心肌保护、血管保护、稳定粥样硬化斑块、舒张血管、改善血流动力学等方面的作用。其作用通过多通路、多靶点、多环节实现，改善了西药作用靶点单一的问题，同时，减少了西药副作用及耐药性的问题。然而，在通心络胶囊的基础研究及临床研究中仍存在一些问题，网络药理学已经将通心络胶囊的作用机制研究得相对明确，但作为干预系统作用于人体产生应答的机制仍未被完全揭示。目前对于通心络胶囊的临床研究主要集中在随机对照试验或半随机对照试验中，为临床应用提供了循证医学证据，但仍存在样本量小、设计不严谨等方面的问题。目前的临床结果多显示通心络胶囊能改善冠心病心绞痛症状，但其能否缓解冠心病进程循证医学证据仍不足。在未来的研究中，应加大样本量，多中心合作，开展前瞻性队列研究及回顾性病例对照研究，以改善通心络胶囊临床研究及基础研究证据链不足的研究现状。