王猛，左玲，曹文富，唐志宇

1.重庆医科大学中医药学院，重庆 400016；2.重庆医科大学附属永川区中医院，重庆 402160

恶性肿瘤是中西医学共同关注的热点疾病，随 着医学的发展与进步，恶性肿瘤患者的生存率大大提高，但对于中晚期恶性肿瘤患者，中西医学均难以取得理想效果。20世纪初，奥地利医生姚雷格发明了将含有疟原虫的血液接种到麻痹性痴呆患者的一种疗法，后世称为“疟疾疗法”，姚雷格医生因此获得了诺贝尔医学奖［1］。20世纪末，陈小平团队发现，疟疾疗法可以治疗晚期恶性肿瘤［2］。2011年，聂作良基于陈小平的研究，进一步探索了疟疾疗法治疗晚期恶性肿瘤的可行性及要点［3］。“疟疾疗法”治疗恶性肿瘤是中医“以毒攻毒”理论的扩展与应用，现笔者从“以毒攻毒”理论出发，探讨“疟疾疗法”治疗晚期恶性肿瘤的中西医理论基础及认识，论述如下。

1 “以毒攻毒”理论源流

“以毒攻毒”法是用有毒之物治疗各种疾病之“毒”。《周礼》言：“医师掌医之政令，聚毒药以供医事”，《淮南子》曰：“天下之物莫凶于鸩毒，然而良医囊而藏之，有所用也。”中医认为，阴阳者，为天地之道，万事万物均可分阴阳。无论是药物偏性和致病邪气都离不开阴阳属性的划分，所以张景岳《类经》云：“药以治病，以毒为能，所谓毒者，因气味之有偏也。盖气味之正者，谷食之属也，所以养人之正气，盖气味之偏，药饵之属也，所以祛人之邪气。”如热病用辛温大热的药物，会加剧阴液的损耗，不仅起不到治病的作用，还会导致病情加重，医家则称此药为“毒药”。相反，某些毒性剧烈的药物使用得当则具有“起死回生”的功效，最常见的是火神派大剂量附子的使用。如《医法圆通·用药弊端说》言：“病之当服，附子砒霜皆是至宝；病之不当服，参芪鹿茸枸杞皆是砒霜”。所以中医多利用某些药物的阴阳气味偏性来达到调和体内阴阳的目的，药物不一定具有真正意义上的毒性，此处的“毒”是狭义的“毒”。随着医学的发展和进步，人类认识到了越来越多的疾病运用传统药物干预的方法已达不到治疗效果。对于恶性肿瘤，大量不良反应明显的化疗、抗癌药物的应用是以毒攻毒理论的重要体现。陈小平报道的“疟疾疗法”治疗晚期恶性肿瘤是该理论的发展与延伸。

2 中医对疟疾和肿瘤的认识

2.1 疟疾《素问·疟论》言：“夫痎疟皆生于风。”风为百病之长，六淫之首，疟疾发病与风邪息息相关。正如后文所云：“夫风之与疟，相似同类，而风独常在。”又如下文：“先伤与寒，又伤于风……病以时作，名曰寒疟；先伤于风，而后伤于寒……亦以时作，名曰温疟；风寒舍于皮肤之内、分肉之间而发……令人消烁肌肉，名曰瘅疟。”可见疟疾发病不仅因于风，更因于寒。文中已有论述：“汗出遇风，及得之以浴，水气舍于皮肤之内也。”结合《素问·生气通天论》中所云：“夏伤于暑，秋为痎疟。”暑为阳邪，可“令人汗空疏，腠理开”，同时“遇夏气凄怆之水寒”，后“秋伤于风，则病成矣”。张景岳于《类经》中提到：“此诸论者，皆以风寒暑湿而言，而病疟之因已尽于此。”另外，《素问·生气通天论》言：”风者，百病之始也，清净则肉腠闭……虽有大风苛毒，弗之能害。”《素问·疟论》云：“疟之始发也，先起于毫毛。”综上所述，疟疾来源于风寒暑之邪气，起之于腠理肌表，为外感之病。

2.2 肿瘤《灵枢·百病始生》云：“积之始生，得寒乃生，厥乃成积，即此谓也。”此时机体为阴盛阳衰的状态。《素问·生气通天论》中云：“营气不从，逆于肉理，乃生痈肿。”又云：“阳不胜其阴，则五脏气争，九窍不通。”寒属阴，为阴邪，阴邪致病，必然会伤阳耗气，阳气伤则气机运行不畅，气机不畅则血脉不通，著于某处而生积聚。若寒邪再客于此处，气血更加瘀滞，持续亏耗人体阳气，久而久之，本为气机之病，蓄积成为积块，难以消除。有研究发现［4］，胃肠癌患者多以阳虚质、气虚质为主，说明阳气虚损的患者易发肿瘤。《素问·水胀论》云：“寒气客于肠外，与卫气相搏，气不得荣，因有所系，癖而内著，恶气乃起，瘜肉乃生；石瘕生于胞中，寒气客于子门，子门闭塞，气不得通。”从中可知，寒气客于人体，消耗阳气，影响人体精微物质的正常输布运化，故气凝血瘀而成积。故寒邪的侵入是肿瘤发病的关键因素［5］。

3 疟疾之“毒”与肿瘤之“毒”

3.1 现代医学角度陈小平发现，疟疾与肿瘤发病率在全世界范围内呈负相关［6］。然而其中机理却难以阐明，多认为与机体免疫状态的改变相关。聂作良等［3］通过对肿瘤患者接种含疟原虫血液进行研究，并使用热力学计算公式得出肿瘤瘤体的明显缩小可能与疟疾诱发的超高体温状态有关。这与近年来医学界新兴的“热疗法”治疗肿瘤不谋而合。疟疾发病时表现为周期性高热，体温常常达到40℃，伴有明显的寒战，持续时间不等，然后大汗淋漓，热退神清，身体极度疲乏。与“科利毒素疗法”相像，均有共同的诱发高热、汗出热退的特点。已有研究证明，发热是激活免疫系统的过程［7］，同时也会加快机体代谢速率［8］，促进免疫细胞的迁移［9］。不同于疟疾，肿瘤表现出起病隐匿，自身免疫力抑制，病势逐渐深重，疾病持续进展状态。如果仅从二者对机体免疫力调控方面来说，趋势是相反的。近年研究发现，疟疾的感染可促进多种细胞因子的产生，如白细胞介素1β（interleukin 1β，IL－1β）、白细胞介素12（interleukin 12，IL－12）、白细胞介素2（interleukin 2，IL－2）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα，TNF－α）、干扰素－γ（interferon－γ，IFN－γ）［10－12］，其中IL－2、TNF－α、IFN－γ可能是抑制肿瘤细胞的关键因子，与程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD－1）、程序性死亡受体配体1（programmed cell death protein 1 ligand 1，PD－L1）蛋白通路密切相关［13］。疟疾感染诱发的特异性细胞因子的产生可能是促进杀死肿瘤细胞的一个因素。综上所述，疟疾无论在发病特点还是对机体免疫的调控方面，均与肿瘤密切相关。

3.2 传统医学角度从阴阳属性角度来看。前文已经论述，疟疾发病起之于腠理肌表。而卫气有温分肉，充皮肤，肥腠理，司开合的生理功能。《灵枢·营卫生会》云：“卫气行于阴二十五度，行于阳二十五度。”生理状态下，卫气出入脉道内外有时间规律性，与疟疾的发病特点相合。卫气属阳，源于宗气，出入于脉之内外，与营气相呼应，“疟气”亦随卫气往来出入，并于脉外则生热，并于脉内则身寒，其离入出合之机与卫气相似，卫气属阳，有牵动脉内外气血之机。所以，疟疾与卫气生理功能密切相关。《素问·阴阳应象大论》云：“阳胜则身热，阴胜则身寒。”疟疾发病，寒热俱在，但非寒热固结之病，是寒热往来交相发病。中医阴阳理论认为，阳有外、上、出、散之趋势，阴有内、下、入、敛之趋势，而疟疾高热伤人，重则惊厥，然大汗出后热能退，神志能清。《素问·阴阳别论》认为：“别于阳者，其病忌时。”与疟疾“发作有时”特点相合。故疟疾致病在于阳，缓解在于阴。

关于恶性肿瘤的阴阳属性，历代医家争论甚多。卢燊等［14］认为，肿瘤形成的关键病机为阴阳失调，瘤体具有“体阴用阳”的性质。寒邪的收引凝滞，阻遏气血是肿瘤起病的基础病机，邪阴的生长［15］，阳气的虚损及抗邪能力的下降，是肿瘤持续进展的关键所在。病势逐渐进展之后，出现痰、瘀、毒等病理产物的堆积，久可化热变为热毒。著名中医临床学家李可论曰：“一切阴（四肢百骸、五官脏腑、津精水液）皆是静止的，古人谓之‘死阴’。唯独阳才是生动活泼的”。恶性肿瘤表现的肿物迅速增大，侵袭、破坏周围组织，摄取营养的高活动性状态，提示其具有明显的“阳”性特点。如郁仁存［16］言肿瘤具有两方面特点：一方面是潜伏性、隐匿性，其性应属阴；一方面是致癌性、凶顽性、流窜性［17］，其性属阳。故恶性肿瘤表现为高活动性、高致病性的阳性，高凝聚性、坚实难化的阴性。无论中西医，治疗以缩小、杀灭瘤体（有形物质为阴）为主要治则，同样有类似于疟疾的致病在于阳，缓解（治疗）在于阴的特点。二者阴阳属性相似，可能是疟疾能够治疗肿瘤的病机基础。

从营卫关系来看。疟疾致病，《黄帝内经》称为“疟气”，疟气与卫气相感，随卫气往来出入于营卫，即脉道内外，疟气亦可散布于经络之间，若发病则热势陡生，汗出则热势能降，其人可安静平和。《素问·疟论》提到：“瘅疟……但热而不寒……令人消烁肌肉”，指出热势持续偏高可消散人体内有形有质的“阴液”“肌肉”，积块也属于此类。这是现代医学研究发现疟疾高热期后恶性肿瘤明显缩小的中医理论基础。《灵枢·百病始生》云：“盖无虚，故邪不能独伤人，此必因虚邪之风，与其身形，两虚相得，乃客其形；两实相逢，众人肉坚。”人体正气充足，则邪不能独伤人，肉坚即腠理坚固［18］。正气不足，抗邪无力，邪气直中脏腑，若气机不通，留滞于经络脏腑，易成积聚之病。《素问·评热论》云：“今邪气交争于骨肉得汗者，是邪却而精盛也。”疟疾发病本就有引经络营血之邪气徐徐外出，通过卫表发汗而散邪之意，《素问·疟论》提到疟疾是风、暑邪、水寒之气藏于腠理之中而形成疟气，若有寒邪侵入人体欲发积聚，或寒气内生，欲阻滞经络气血而发病，疟气与卫气相合可领邪气外出，有缓缓消散之功，其汗出是营卫通畅的表现，符合叶天士“在卫汗之可也”的理论。周岱翰提出，肿瘤发病与营卫二气功能失常密切相关［19］，寒湿入营会导致肿瘤恶病质的发生［5］。故疟疾和肿瘤在营卫上的高度相关性，也可能是疟疾疗法发挥作用的关键机制。

从脏腑机能方面来看。《灵枢·五变论》云：“皮肤薄而不泽，肉不坚而淖泽，如此则肠胃恶，恶则邪气留止，积聚乃伤。脾胃之间，寒温不次，邪气稍至；蓄积留止，大聚乃起。”中医认为，肺主皮毛，主通调水液，其腑为大肠；脾主四肢肌肉，主运化水湿，其腑为胃。若皮毛、肌肉不荣，说明肺胃不足，则水液运化失常，停积于肠胃，邪气难以祛除，故积而成病。脾为阳喜燥，胃为阴喜润，若脾胃失调，则寒温失调，感邪则生积聚。正如《灵枢·百病始生》所论：“卒然外中于寒，若内伤于忧怒，则气上逆，气上逆则六输不通，温气不行，凝血蕴裹而不散，津液涩甚，著而不去，而积乃成也”，指出肿瘤起于寒，因于气滞、血瘀、痰凝的病机。所以水液的代谢失常与体内寒热的失调是导致肿瘤形成的病理因素，同时与肺、脾、胃关系密切。而肺胃又是营卫二气生成的基础，如《灵枢·营卫生会》所言：“人受气与谷。谷入于胃，以传于肺，五脏六腑，皆以受气，其清者为营，浊者为卫。”前文已经论述，卫气的周期性运行是疟疾周期性发作的根本原因。现代医学认为，疟疾周期性发热是原虫红内裂体增殖周期同步化的反映［20－21］。又有研究发现，疟原虫含有丰富的全息胚分化促进剂［22］，可以对抗肿瘤细胞的低分化状态。但是卫气的运行如何与疟原虫周期性的增殖与分化联系起来？卫气属于阳，存在“至阴而止，至阳而起”的特点，与之相应的正常机体有“昼精夜瞑”的生命规律，其防御、温煦作用减弱，加上睡眠时机体免疫功能的低下及代谢水平的降低，为原虫的增殖创造了良好的条件。至白昼，卫气开始亢奋，遇到大量增殖后的原虫，出现剧烈的邪正抗争，表现出高热的症状，所以疟疾发热多出现在中午前后阳气“亢奋”之时［17］。现代医学也有裂殖体破裂释放的毒素诱发的机体产热之说或吞噬细胞发挥防御作用时释放内生致热源诱发高热之说［23］。无论如何，疟疾发作期诱发的高热及多种免疫因子的产生均与卫气发挥抗邪作用密切相关［24］。前文已经论述，疟疾感染产生的多种免疫因子有抑制肿瘤细胞的作用，故激发卫气的抗邪能力是对抗肿瘤的重要途径，其中调养肺胃又最为关键。

4 “疟疾疗法”治疗晚期恶性肿瘤的局限性

不同于传统的以药物之“毒”来对抗某疾病之“毒”，用“疟疾疗法”来治疗恶性肿瘤，依赖于正气的充养。有研究发现，疟疾感染的贫血发生率达95%以上，脾大率为84%［25］。疟原虫寄生于红细胞，直接导致了红细胞免疫功能的下降，并加速红细胞的破坏、抑制红细胞的生成［20］，宿主的大量破坏可能是聂作良团队发现的疟疾疗法治疗恶性肿瘤发热中断且难以再次诱发高热的原因。红细胞免疫功能在肿瘤治疗中发挥着重要作用［26－27］，其清除肿瘤细胞相关的循环免疫复合物的能力是白细胞的500～1 000倍［28］。而疟原虫对红细胞的侵袭使其清除免疫复合物的活性明显降低［29］。疟疾发病后及恶性肿瘤后期均会出现明显的虚弱状态，其中癌因性疲乏的发生率达90%左右［30］，恶病质的形成更是多见。所以此疗法应用不当则病情凶险，甚至得不偿失，及时的补养正气是此疗法能够持续进行的基石，已有现代医学证明疟疾早期注射IL－12可使血细胞比容及脾细胞上升［20］。而肺胃的充养可以促进营卫二气的正常运行，与疟疾和肿瘤的发生发展均密切相关，是中医在该疗法中实行干预的一个切入点。

5 发热与汗法

汗法是中医常用的治法，《素问·评热论》云：“今邪气交争于骨肉得汗者，是邪却而精盛也”。汗法应用得当，可以调和阴阳寒热、祛除邪气，从而治疗诸多疾病。疟疾发病时高热及汗出是其症状能够缓解的主要原因，也是疟疾疗法治疗肿瘤的关键机制。19世纪美国纽约外科医生科利用链球菌活菌治疗癌症晚期患者，引起该患者发热与大量出汗，最后肿瘤消失而痊愈［1］。基于此发现，后续研究出了“科利毒素”，有效率达50%，成为癌症免疫疗法的先驱者。“科利毒素”与“疟疾疗法”的共同之处是均可诱发患者的发热、汗出，从而激发机体自身的免疫力来达到治疗目的，与中医“阴阳和则汗出”的思想相合。汗法治疗肿瘤现代医学考究甚少，中医方面已有相关理论。由凤鸣［31］、郑川等［32］基于“阳化气，阴成形”理论提出了汗法治疗肿瘤，认为汗法可以激发阳气，以消散有形之阴邪（恶性肿瘤），而高热使瘤体缩小的思路在热疗法中已得到广泛应用［33］。

所以，疟疾疗法不仅与现代医学免疫疗法及热疗法有关，同时又是中医“以毒攻毒”理论的新阐释。以”疟疾疗法”为代表的“以毒攻毒”疗法用于癌症的治疗需要更加完善的理论支持及临床试验。

6 小结

通过探讨“疟疾疗法”治疗肿瘤的理论基础，为传统中医的“以毒攻毒”理论应用打开了新的思路。中医始终以整体观来看待人体，如发病时常常表现出的阴阳、寒热、脏腑功能、营卫运行的失调及气机水液代谢的紊乱等，不同的疾病有不同的发病机制和不同的病理状态。无论是疟疾、肿瘤还是其他现代医学难以解决的疑难杂症，中医理论应在疑难病防治的过程中起到应有的作用。