张虎林 喻琳△ 王亮 汪小敏 谢泽慧

膝骨性关节炎(Knee Osteoarthritis，KOA)是一种临床上多见的膝关节退行性疾病，膝关节软骨退化、软骨下骨结构改变并伴有骨赘形成是其典型的特征，临床主要表现为膝关节肿痛、僵硬、畸形和正常关节活动受限。据统计[1]60岁以上的人群中有高达50%的人患KOA，且伴随人口老龄化程度的增加日渐加剧。KOA的发病机制尚不明确，研究显示年龄、肥胖、创伤和遗传基因等与KOA的发生发展密切相关[2]。近年来，KOA的发病研究以信号通路为切入点已成为趋势，与KOA相关的信号通路有Wnt通路、Notch通路、NF-κB通路、PI3K/Akt/mTOR通路、OPG/RANK/RANKL通路、TLRs通路、MAPK 通路、SDF-1/CXCR4通路、JNK通路等，其中研究深入且较为关键的有Wnt通路、Notch通路、NF-κB通路、PI3K/Akt/mTOR通路、OPG/RANK/RANKL通路，各自在KOA中调控关节软骨的增殖及分化、加重炎症反应、提高机体自噬水平、维持关节软骨的合成与降解平衡方面发挥着重要作用，通过调控各信号通路可停止甚至逆转KOA的发生发展，对KOA的治疗具有重要意义。本文就有关KOA关键信号通路进行综述，以期更好地指导KOA的科研及临床应用。

1 Wnt信号通路

1.1 Wnt通路组成及其传导

Wnt信号通路于1982年由Nusse首先发现并报道[3]，其分为Wnt/β-catenin通路、Wnt/Ca2+通路、Wnt/PCP(平面极细胞)信号通路和调节纺锤体的方向以及非对称性细胞分裂的胞内通路。Wnt蛋白配体和低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)5/6以及跨膜受体卷曲蛋白(Frz)三者结合后，经典的Wnt/β-catenin通路即被激活，与此同时，Dishevelled蛋白(DVL)开始活化，轴蛋白(Axin)与LRP5/6在胞质尾区结合形成复合体，糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)是Axin的主要成分，其活性被DVL抑制，进而导致β-catenin蛋白降解减少，可以稳定地进入细胞核内，与T细胞因子/淋巴增强因子(TCF/LEF)在核内形成复合物作用于下游靶基因，参与细胞的增殖[4]。……