刘丽欣，刘景华，周 凡

1.锦州医科大学 北部战区总医院 研究生培养基地，辽宁 沈阳 110000；2.北部战区总医院 血液科，辽宁 沈阳 110016

原发中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)是一种特殊的B细胞淋巴瘤，其病理类型中95%以上属于弥漫大B细胞淋巴瘤，少数则表现为T细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤及低级别淋巴瘤特征[1]。PCNSL作为一种特殊的淋巴瘤，预后极差，未经过治疗的患者中位总生存期仅为1.5～3.0个月[2]，即使经过系统治疗，2年内复发率仍高达35.0%～60.0%，总生存期为8.0～12.0个月[3-4]。本研究通过回顾性分析北部战区总医院自2015年1月至2020年12月收治的29例PCNSL患者的临床资料，旨在分析PCNSL患者的临床特征。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 PCNSL的诊断标准参照第4版《血液病诊断及疗效指南》[5]。29例患者中，男性13例，女性16例；中位年龄62岁；弥漫大B细胞淋巴瘤28例，Burkitt淋巴瘤1例。患者均签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法 收集患者的临床资料，包括临床表现、头CT或MRI、PET-CT、乳酸脱氢酶、预后分层、治疗方案、治疗效果及脑脊液相关指标等。预后分层标准包括国际结外淋巴瘤研究组(International Extranodal Lymphoma Study Group，IELSG)评分系统[6]、纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC)评分系统[7]及Jang评分系统[8]。治疗效果评价：根据国际原发中枢神经系统淋巴瘤合作组(International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group，IPCG)标准[9]进行评价，包括完全缓解(MRI增强示病灶完全消失或病灶直径<5mm，维持4周以上)、部分缓解(MRI增强示病灶较治疗前缩小>50%，维持4周以上，未达到完全缓解标准)、病情稳定(MRI增强示病灶较治疗前缩小25%～50%)、病情进展(MRI增强示病灶较治疗前缩小<25%，或出现新病灶)。

总体反应率=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%

2 结果

29例患者主要临床症状为神经系统症状：头痛、恶心、呕吐等颅内压增高症状17例(58.6%)，颈抵抗、Kernig征等脑膜刺激征阳性1例(3.4%)，意识障碍3例(10.3%)，合并颅神经麻痹或多颅神经麻痹8例(27.6%)，脊髓神经根症状16例(55.2%)。初始乳酸脱氢酶增高3例，中位数为394 U/L(385～395 U/L)；治疗过程中乳酸脱氢酶升高15例，中位数为281 U/L(255～592 U/L)。行腰椎鞘注20例，其中，脑脊液压力升高11例，中位数为220 mmH2O(200～400 mmH2O;1 cmH2O=0.098 kPa)，正常9例；脑脊液蛋白升高14例，中位数为1.35 g/L(0.69～3.21 g/L)，正常6例；潘式试验阳性12例，阴性8例；脑脊液白细胞数升高17例，中位数为10×106个/L(1×106～60×106个/L)，正常3例；脑脊液糖定量升高6例，中位数为4.87 mmol/L(4.24～5.12 mmol/L)，正常14例。行PET-CT 2例，头CT 12例，头MRI 15例；根据肿瘤部位划分[10]，实质型28例、脑膜型14例、室管膜型8例、眼型6例。治疗方案中包含大剂量甲氨蝶呤24例，腰椎鞘注(甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松三联鞘注)20例，利妥昔单抗13例，阿糖胞苷10例，替莫唑胺9例，来那度胺4例，卡莫司汀3例，泽布替尼1例，依托泊苷1例，联合局部或全脑放疗3例，自体干细胞移植2例。IELSG评分系统，低危层7例、中危层14例、高危层8例；MSKCC评分系统，低危层5例、中危层14例、高危层10例；Jang评分系统，低危层12例、中危层16例、高危层1例。完全缓解9例，部分缓解9例，病情稳定4例，病情进展7例，总体反应率为62.1%(18/29)。

3 讨论

本研究纳入的29例PCNSL患者的病灶发生部位为实质型28例、脑膜型14例、室管膜型8例、眼型6例。其中，单纯累及实质型14例，主要通过头CT或MRI等影像学检查诊断，经手术切除病理活检确诊；实质型与脑膜型并存14例，根据原发脑膜淋巴瘤(primary leptomengingeal lymphoma，PLML)诊断标准[11]，脑脊液蛋白定量升高，同时影像学检测到实质病灶占位，可确诊。脑脊液蛋白主要来源于血液中透过血脑屏障的蛋白质和中枢神经系统合成的蛋白质[12]，PCNSL患者血脑屏障被破坏[13]，通透性改变，导致脑脊液蛋白定量升高[14]。

通过CT/MRI检查，本研究共发现2例脑膜强化灶改变，而实际诊断PLML 14例，由此可见，影像学对PLML的检出率较低[15]。近年来，随着脑脊液相关因子的免疫细胞学、流式细胞学、聚合酶链式反应等技术的广泛展开，PLML诊断的特异性和敏感性均大大提高。有研究表明，联合检测白细胞介素-10、白细胞介素-6的特异性和敏感性分别为100.0%和95.5%[16-17]；联合检测趋化因子CXCL13、白细胞介素-10、可溶性白细胞介素-2受体的特异性和敏感性分别为97.0%和97.0%[18]；联合检测RNU2-1f、miRNA-21的特异性和敏感性分别为95.7%和91.7%[19]。此外，抗凝血酶-Ⅲ[20]、骨桥蛋白[21]、新蝶呤[22]、髓样分化因子88[23]等在PCNSL的诊断和预后分层中也有很高的应用价值。

许多化疗药物不能通过血脑屏障而发挥疗效，目前，PCNSL的主要治疗方法为应用大剂量甲氨蝶呤，总体反应率为35%～74%[24]；或以甲氨蝶呤为基础，联合其他药物，包括替莫唑胺、阿糖胞苷、利妥昔单抗、来那度胺、卡莫司汀、依托泊苷等，总体反应率为71%～86%[25]；化疗联合局部或全脑放疗可发挥一定的治疗作用，但神经毒性强；自体干细胞移植的总体反应率>91%[26]，但对患者的自身条件要求较高。有研究报道，PCNSL的发生可能与B细胞受体信号通路及其下游NF-κB通路的髓样分化因子88和CD79B基因突变有关，Bruton激酶抑制剂伊布替尼可抑制下游多个重要的生存信号通路，诱导细胞凋亡，总体反应率为50%～84%[27-29]。

综上所述，PCNSL以实质型和脑膜型为主，约半数患者的乳酸脱氢酶水平和脑脊液指标呈阳性，治疗总体反应率为62.1%。