李伟娜

长葛市妇幼保健院妇产科 (长葛 461500)

复发性流产 (RSA) 是指与同一性伴侣连续发生≥2 次以上的自然流产现象, 多发生在妊娠12周内, 病因复杂且在临床中仍有约40% 以上的RSA 病因不明, 已知主要病因包括染色体异常、母体生殖道异常、 母体内分泌异常、 免疫功能异常及血栓形成倾向[1]。 部分患者的病因尚不确切。随着医学研究的不断深入, 血栓前状态 (PTS) 导致其机体多处于高凝状态, RSA 患者机体的胎盘功能存在障碍, 胎儿由于供氧、 营养不足等导致流产。 因而临床治疗RSA 时可考虑抗凝治疗。 且有研究表明, RSA 患者体内血小板聚集度增高、 血液呈高凝状态, 利用阿司匹林、 低分子肝素可用于治疗RSA[2]。 但是有时单用阿司匹林或低分子肝素有时并不能有理想治疗效果, 且在提高活产率上目前暂无明确证据。 基于此, 本研究探讨阿司匹林联合低分子肝素治疗高凝状态RSA 的临床效果,以期为临床干预高凝状态ASA 提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经我院医学伦理委员会批准, 选择2018 年9 月—2019 年9 月我院收治的80 例高凝状态 RSA 患者, 随机分为2 组, 各 40 例。 对照组年龄25 ～41 岁, 平均 (30.89 ± 4.35) 岁; 流产次数 2 ～6 次, 平均 (3.61 ± 0.51) 次; 体质量指数(BMI) 为 19.91 ～ 25.04 kg/m2, 平均 (22.69 ±0.28) kg/m2。 观察组年龄 24 ～ 42 岁, 平均(31.21 ± 4.21) 岁; 流产次数 3 ～ 7 次, 平均(3.80 ±0.74) 次; BMI 为 (19.87 ～25.06) kg/m2,平均 (22.71 ±0.29) kg/m2。 比较两组患者一般资料, 差异无统计学意义 (P＞0.05), 具有可对比性。

1.2 入选标准

纳入标准: ①符合 《妇产科学》 (第9 版)RSA 诊断标准[3]; ②孕妇D-二聚体＞0.55 mg/L;③夫妻双方既往凝血功能正常且无染色体异常, 无家族遗传病; ④患者及其家属均知情研究且自愿签署同意书。 排除标准: ①孕妇生殖器官畸形、 宫颈机能不全; ②性激素6 项、 甲状腺功能检查异常孕妇; ③生殖道感染孕妇; ④严重心、 肝、 肾功能不全患者; ⑤对本次研究药物过敏患者。

1.3 方法

1.3.1 对照组 两组患者治疗期间均卧床休息、禁止性生活, 服用维生素 E、 叶酸, 肌注HCG 和黄体酮, 每周检查1 次血小板数量、 凝血功能。 对照组口服阿司匹林 (河北金砖药业有限公司, 国药准字 H13024268, 规格: 50 mg), 50 mg/次/d。从确定宫内妊娠开始治疗, 直至妊娠12 周。

1.3.2 观察组 观察组在对照组基础上腹壁前外侧皮下注射低分子肝素钠注射液 (深圳赛保尔生物药业有限公司, 国药准字 H20060190, 规格:1.0 mL: 5000AXa 单位), 2500 IU/次/d。 从确定宫内妊娠开始治疗, 直至妊娠12 周。

1.4 评价指标

①比较两组胎儿结局的情况, 包括流产 (妊娠28 周之前胚胎丢失)、 早产、 足月产。 ②比较两组治疗前、 妊娠12 周后全自动血凝分析仪检测凝血功能情况: 清晨空腹采集静脉血4 mL, 分为2份, 其中1 份放置于枸缘酸钠抗凝真空采集管。 以3 000 r/min 速率离心10 min, 血浆分离后, 且上层清液, 采用免疫比浊法测定D-二聚体水平, 试剂盒选自安徽伊普诺康生物技术股份有限公司(皖械注准20162400245)。 另一份放置于枸缘酸钠抗凝真空采集管, 800 ～1 000 r/min 速率离心8 min, 分离血浆后, 全自动血小板聚集仪 (AG800,山东泰利信医疗科技有限公司, 鲁械注准20172400246) 测定血小板聚集率。 ③比较两组不良反应发生情况, 包括皮下出血、 皮疹、 血小板减少、 胃肠道不适。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 治疗后, 观察组足月产率、 活产率高于对照组, 流产率低于对照组, 差异有统计学意义 (P＜0.05)。 见表1。

表1 两组胎儿结局对比 [n=40, n (%)]

2.2 凝血功能

治疗前, 两组D-二聚体、 血小板聚集率水平对比, 差异无统计学意义 (P＞0.05); 治疗后,两组D-二聚体、 血小板聚集率较治疗前均降低,且观察组D-二聚体、 血小板聚集率均低于对照组,差异有统计学意义 (P＜0.05)。 见表2。

表2 两组患者凝血功能对比 [n=40, ()]

表2 两组患者凝血功能对比 [n=40, ()]

注: 与同组治疗前同指标比较,aP ＜0.05

时间 组别 D-二聚体/(mg/L) 血小板聚集率/%治疗前对照组 0.75 ±0.11 66.81 ±4.79观察组 0.76 ±0.15 65.83 ±4.65 t 0.340 0.928 P 0.735 0.356妊娠12 周对照组 0.48 ±0.23a 60.42 ±3.54a观察组 0.32 ±0.13a 58.09 ±2.84a t 3.830 3.247 P＜0.001 0.002

2.3 不良反应

两组患者治疗期间均未发生严重不良反应, 用药结束后, 症状自行好转, 两组不良反应率之间,差异无统计学意义 (P＞0.05)。 见表3。

表3 两组不良反应情况对比 [n=40, n (%)]

3 讨 论

高凝状态是指血中促聚集和促凝因子增加,抗聚集、 抗凝和纤溶机制受损, 使血液比正常时更易发生凝固的状态, 是RSA 的一个高危因素,导致流产机制是高凝状态使胎盘血管内微血栓形成、 微循环障碍, 胎盘灌注减少, 进而胎盘梗死脱落, 胚胎无血供, 最终导致流产[4]。 因而对RSA 患者的高凝状态进行干预, 在降低流产率上具有一定的作用。

目前, 关于RSA 的抗凝研究较多, 其中主要抗凝药物由阿司匹林、 低分子肝素、 中药等。 且临床研究表明, 采用阿司匹林、 低分子肝素等治疗RSA 均具有一定的效果[5]。 但是在预防性抗凝治疗中药物的选择、 剂量、 用法暂无统一的标准, 因而其具体治疗情况仍有待深入探讨。 其中阿司匹林是临床常用抗血栓药物, 可以抑制血小板聚集, 阻止血栓, 机制是抑制血小板中的花生四烯酸, 或抑制环氧化酶和过氧化物以及血栓素合成酶的作用,减少栓素A2 和前列环素生成, 从而抑制血小板粘附聚集和血管收缩, 同时也防止凝血功能发生异常, 达到抗血栓的目的[6-7]。 低分子肝素是一种广泛应用的抗凝剂, 是一类低分子量肝素的混合物总称, 是由普通肝素解聚制备而成, 分子量在3 000～57 000 范围, 机制为该药与抗凝血酶Ⅲ因子形成复合物后, 选择性抑制Xa、 Ⅱa 及其他凝血因子的活性, 发挥快速且持续的抗栓抗凝作用; 且抑制Ⅱa 因子作用弱, 降低出血的风险[8-9]。 此外, 低分子肝素加快滋养细胞分裂增殖, 增强滋养细胞侵蚀子宫的壁能力, 促进胚胎的丛密绒毛膜与子宫底蜕膜融合; 同时抑制补体激活、 补体介导的异常免疫反应及抑制自身免疫抗体形成, 避免发生母体排斥胎儿[10-11]。

本研究结果显示, 治疗后, 较对照组, 观察组胎儿结局好; D-二聚体、 血小板聚集率低, 表明阿司匹林联合低分子肝素治疗高凝状态RSA 的效果显著, 可以改善胎儿结局, 降低D-二聚体、 血小板聚集率, 改善孕妇机体高凝状态。 其中D-二聚体是纤维蛋白降解产物, 是纤溶系统激活标志物,其升高反映机体处于血栓前状态, 即血液形成少量血栓且正处于溶解状态, 但血栓未达到形成栓塞的程度[12]。 RSA 患者体内D-二聚体含量高于正常人水平, 且随着流产次数增多而增加, 同时增高再发流产的风险。 血小板聚集率提示了患者的PTS 的严重程度, 是临床评估病情、 治疗效果的重要指标[13]。 阿司匹林联合低分子肝素治疗高凝状态RSA, 一方面二者通过不同机制协同互补发挥抗凝抗栓, 共同降低患者体内高凝状态, 另一方面低分子肝素调节异常免疫和促进滋养细胞增殖发展, 稳固胎盘, 避免流产[14]。 本研究结果还显示, 观察组足月产率 (35.00%)、 活产率 (92.50%) 高于对照组 (20.00%)、 (65.00%), 流产率 (15.00%)低于对照组 (35.00%), 提示阿司匹林联合低分子肝素治疗高凝状态RSA 可有效提升患者足月产率、 活产率, 降低流产率。 吴淑芬等[15]研究结果显示, 小剂量阿司匹林联合低分子肝素钠治疗RSA 患者活产率 (81.67%) 高于单药治疗(61.67%), 与本研究结果相似。 此外, 低分子肝素不改变血管通透性, 降低出血不良应发生率。 此外, 本研究中两组用药期间不良反应率比较无明显差异, 提示了阿司匹林联合低分子肝素治疗高凝状态RSA 不增加药物副作用, 安全性较高。 分析其原因可能是低分子肝素钠系由肝素钠裂解获取的硫酸氨基葡聚糖片段的钠盐, 暂未发现低分子量肝素钠对胎儿有明显损害。

综上所述, 阿司匹林联合低分子肝素治疗高凝状态RSA 的效果显著, 可以改善胎儿结局, 降低D-二聚体、 血小板聚集率, 改善孕妇机体高凝状态, 且安全性高, 临床可广泛推广该治疗方式, 以提高胎儿活产率。