陈丽萍 韩棉梅 傅思媚

广州市第一人民医院 (广州 510180)

脑卒中后抑郁 (post stroke depression, PSD)是脑卒中后最常见的并发症之一, 严重影响了患者功能的康复及生存质量[1]。 同时在PSD 患者中失眠也是个相当普遍的问题。 由于抗抑郁药及安眠药的副作用大, 特别对于PSD 患者而言, 探讨非药物疗法对其失眠症状的改善意义重大。 研究发现电针及重复经颅刺激 (rTMS) 等非药物治疗都对抑郁情绪及睡眠的改善有较肯定的效果[2-5]。 但目前鲜有研究探讨电针联合rTMS 对PSD 情绪及睡眠的治疗效果和作用机制。 本研究观察电针联合重复经颅磁刺激 (rTMS) 对PSD 伴失眠患者抑郁情绪及睡眠质量的治疗效果, 为探索电针是否对rTMS 在改善PSD 伴失眠患者的治疗效果上存在增效提供初步证据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1 研究对象: 来源于2018 年3 月—2019 年12月在广州市第一人民医院神经内科门诊及住院部就诊的83 例PSD 伴失眠的患者。

入组标准: ①脑卒中诊断符合全国第四届脑血管病学术会议制定的标准, 并经头颅CT 或 MR 证实, 其脑卒中病程都超过2 个月。 抑郁及失眠诊断符合 《中国精神障碍分类及诊断标准 (第三版)》; ②17 项汉密尔顿抑郁量表 (Hamilton Depression Scale, HAMD-17) 总分≥8 分; 匹兹堡睡眠质量指数量表 (Pittsburgh sleep quality index,PSQI) 总分≥8 分; ③汉族, 年龄 18 ～ 80 岁; ④颈内动脉系统的脑梗死; 首次发病或既往发病无后遗症; ⑤治疗前2 周未使用过抗抑郁药及其他精神病药物者, 或已使用但已清洗2 周者。

排除标准: ①进展性卒中; ②颅内感染、 颅内肿瘤; 癫痫、 意识障碍或既往抑郁史、 精神病史者; ③严重心肺肝肾功能障碍者; ④妊娠及哺乳期妇女; ⑤重度抑郁症患者或有严重自杀倾向患者;⑥对rTMS 或电针治疗存在禁忌症者; ⑦合并痴呆的患者, 痴呆的诊断采用简易精神状态检查量表(MMSE) 评定患者的认知功能。 痴呆诊断的标准:文盲≤17 分, 小学文化程度≤20 分, 中学文化程度≤24 分。

共纳入PSD 伴失眠患者83 例, 采用随机对照法, 将入选的患者分rTMS 组28 例, 其中男17 例,女11 例, 平均年龄 (63.96 ±7.23) 岁, 受教育年限 (7.50 ±1.73) 年; 电针联合 rTMS 治疗组25例, 其中男16 例, 女9 例, 平均年龄 (63.44 ±9.11) 岁, 受教育年限 (7.92 ±2.22) 年; 药物治疗组30 例, 其中男 15 例, 女 15 例, 平均年龄(67.27 ±8.01) 岁, 受教育年限 (7.83 ±2.18)年。 各组别受试者及其平均年龄 (F=1.865,P＞0.05) 和性别 (χ2=1.240,P＞0.05) 分布差异无统计学意义; 即各组别间研究对象其年龄、 性别、受教育年限分布具有均衡性和可比性。 本研究经广州市第一人民医院伦理委员会批准。 所有受试者均详细了解本研究, 并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 诊断与评估

一般情况登记表: 采用自制一般资料收集表采集受试者社会人口学资料等一般情况, 内容包括:性别、 年龄、 文化程度、 职业、 既往健康状况、 家族史及烟酒嗜好等。

临床诊断: 由一名神经内科副主任医师使用全国第四届脑血管病学术会议制定的标准, 均经头颅CT 或 MR 证实, 作出脑卒中的诊断。 再由两名精神科主治医师根据 《中国精神障碍分类及诊断标准 (第三版)》 作出抑郁及失眠诊断。

抑郁情绪及主观睡眠情况评估: 本研究选用汉密顿抑郁量表 (Hamilton Depression Scale, HAMD-17) 反映患者抑郁症状严重程度。 总分范围为0 ～54 分, 8 分以上提示可能抑郁, 17 分以上肯定有抑郁[6]; 睡眠质量评估PSQI 用于受试者主观评定最近1 个月的睡眠质量。 PSQI 总分≥8 分为我国成人睡眠质量问题的参考界值[7]。 以上所有量表由同一名精神科主治医师评定。 量表评定在患者入组当天及完成4 周治疗时完成。

夜间客观睡眠参数采集: 采用尼高力公司Alliancework 多导睡眠仪采集受试者的夜间多导睡眠图 (polysomnography, PSG) 数据。 所有受试者均接受连续2 个晚上的睡眠脑电图检查, 第一夜的睡眠描记为适应环境, 第2 夜为正式记录。 由同一名经过中国睡眠研究会国际注册多导睡眠技师认证课程培训的技师进行监测电极安置及报告分析等操作。 所有患者在2 周后复查 PSG 时, 需提前三天停用所有对睡眠有影响的药物, 除可使用草酸艾司西酞普兰以外。

1.2.2 治疗方案

服抗抑郁药患者入组前停药清洗2 周后开始治疗, 两组患者入组后均接受扩血管、 营养神经等常规药物治疗, 研究过程中均不做任何形式的心理治疗。

药物治疗方案: 给予草酸艾司西酞普兰, (商品名: 来士普; 国药准字: J20100538; 生产企业:西安杨森有限公司) 第一周每次10 mg qd, 根据疗效与患者出现药物不良反应情况酌情增减药量, 平均日量10 ～20 mg, 共治疗2 周。

rTMS 组治疗: rTMS 治疗方法如下, 采用Magstim 公司生产的 rTMS 仪器使用 8 字线圈。 治疗参数: 1 Hz, 运动阈值 (motor threshold, MT)90%。 治疗时线圈中心置于患者左前额叶被外侧皮质 (dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) 并与头皮相切。 每次刺激持续时间5 s, 每次治疗刺激20次, 每次间隔1 min。 每日 1 次治疗, 连续 10 天治疗为1 个疗程, 分2 周进行, 治疗在每周一到周五上午进行, 每天1 次。

1.2.3 电针联合rTMS 组治疗: 在上述药物治疗及rTMS 治疗基础上增加电针治疗。 电针治疗选用华伦牌不锈钢毫针, 规格为0.30 mm ×25 mm 和0.25 mm × 40 mm。 穴方: 百会、 足三里。 治则:调理髓海、 醒神益脑。 定位及针灸方法: 取百会穴, 用直径为0.30 mm、 长度为33 mm 的毫针向前平刺15 ～25 mm; 双足三里穴, 用同样毫针向上斜刺15 ～22 mm。 捻转得气后接G6805-1 型电针治疗仪 (上海华谊医用仪器厂生产), 采用抗抑郁波型, 选用电针频率40 Hz, 间歇波, 电流量以患者能耐受为度, 留针20 min。 每日1 次,每次20 min, 每周5 次, 周末休息2 天。

1.3 统计学方法

使用SPSS 21.0 进行统计分析。 各量表评分及睡眠参数符合正态分布。 各组间的年龄、 受教育程度、 性别等基本人口学资料进行方差分析或者卡方检验, 量表得分和各睡眠参数组间比较采用采用方差分析, 两两比较时采用SNK 法; 组内比较采用配对t检验。 检验水准P＜0.05, 双侧检验。

2 结 果

治疗前共有83 例被试者完成了基线量表及PSG 测评。 2 周后, rTMS 组 20 例、 电针联合 rTMS 治疗组18 例及药物治疗组25 例参加了第二次量表及PSG 测评, 其中共有20 例门诊患者脱落,脱落的主要原因是家属没时间坚持陪患者回医院治疗。 所有被试者未出现明显不良反应, 只有5例被试者曾有短暂的轻微头疼、 头晕或者恶心,并不影响实验的进行。

2.1 各组治疗前后 HAMD-17 量表评分的变化(见表1)

治疗前rTMS 组、 电针联合rTMS 治疗组及药物治疗组的 HAMD-17 评分 (F= 0.048,P=0.953) 及 PSQI 评分 (F=0.347,P=0.708) 平均值差异总体无明显统计学差异, 具有可比性。 对治疗2 周后HAMD 计分与治疗前计分的差值作为治疗效果指标进行分析, rTMS 组、 电针联合rTMS治疗组及药物治疗组HAMD 分数差值服从正态分布。 不同治疗组间HAMD 计分降低值总体差异有统计学差异 (F=24.591,P＜0.001), 药物治疗组HAMD 计分降低值小于rTMS 组和电针联合rTMS 组 (P＜ 0.05), 电针联合 rTMS 组 HAMD 计分降低值大于药物组及rTMS 组 (P＜0.05)。

表1 不同治疗组治疗2 周后HAMD 差值的比较

2.2 各组治疗前后PSQI 量表评分差值的比较

治疗前rTMS 组、 电针联合rTMS 治疗组及药物治疗组PSQI 评分 (F=0.347,P=0.708) 平均值差异总体无明显统计学差异, 具有可比性。 对治疗2 周后PSQI 计分与治疗前计分的差值作为治疗效果指标进行分析, rTMS 组、 电针联合rTMS 治疗组及药物治疗组PSQI 分数差值服从正态分布。 不同治疗组间PSQI 计分降低值总体差异有统计学意义 (F= 3.383,P＜0.05), 电针联合 rTMS 组PSQI 计分降低值大于药物组及 rTMS 组 (P＜0.05), 而药物组及rTMS 组之间的PSQI 计分降低值无统计学差异 (P＜0.05)。 见表2。

2.3 各组治疗前后PSG 睡眠参数的比较

治疗前, 不同治疗组间PSG 的各项睡眠参数无差异 (P＞0.05)。 治疗后第2 周末, 三组的总睡眠时间 (P＜0.001) 及睡眠效率 (P＜0.001) 均较前改善; 其余各项睡眠参数治疗前后的变化无统计学差异 (P＞0.05)。 不同治疗组间PSG 中总睡眠时间(F=16.735,P＜0.001) 及睡眠效率 (F=87.548,P＜0.001) 治疗前后差值总体差异有统计学意义。其中, 电针联合rTMS 组总睡眠时间的提升值高于药物组及rTMS 组 (P＜0.001), 而药物组及rTMS 组之间总睡眠时间的提升值无统计学差异 (P＞0.05);电针联合rTMS 组睡眠效率的提升值高于药物组及rTMS 组 (P＜0.001), 而药物组及 rTMS 组之间的睡眠效率的提升值无明显统计学差异 (P＞0.05)。

表2 不同治疗组治疗2 周后PSQI 差值的比较

表3 不同治疗组治疗2 周后睡眠参数的比较

3 讨 论

目前针对PSD 的治疗有药物治疗、 重复经颅刺激、 高压氧治疗、 心理治疗、 神经可塑性及神经元再生、 免疫调节、 中医药治疗和其他等。 但是临床上目前主要是抗抑郁药物的治疗, 但因为副作用、 易依赖性等, 开始中医电针疗法及重复经颅刺激等非药物治疗中寻求解决方法。

龙浩文等[8]采用电针治疗脑卒中后抑郁, 结果患者的抑郁心理障碍明显改善。 周媛等[12]采用电针选取百会、 神庭、 印堂、 足三里、 三阴交等穴位治疗中风后抑郁, 对照组采用单纯口服氟西汀,结果显示: 电针组 HAMD 积分显著低于药物组,疗效优于药物组, 而副反应低于药物组。 另一方面, rTMS 是一种无痛、 无创电生理技术, 研究表明在药物治疗基础上尽可能早采用rTMS 治疗可大幅度提高脑卒中并发抑郁的治疗效果[13]。 目前国内外研究均发现, 不同频率的TMS 对PSD 均有积极作用, 在治疗中取得了一定效果, 可作为PSD的有效治疗手段[4,14-15]。 与上述研究结果一致,本研究也发现电针联合治疗组取 “百会”、 “ 印堂”、 “足三里” 等穴位进行电针治疗后HAMD 计分降低值明显大于药物组及rTMS 组 (P＜0.05),且未见明显不良反应。 研究表明, 百会、 四神聪、印堂均属额叶 (额极) 及顶叶投影区, 通过针刺直接作用于头部诸穴, 相当于直接作用于大脑的额叶及顶叶, 在改善脑血流的同时, 促进了外周血液的循环, 促进了体内5-HT 和NE 的释放, 达到了抗抑郁的目的[12,16]。 目前大量的临床随机对照试验证实针灸组较西药对照组副作用低, 依从性好。在整体观念指导下的针灸治疗, 符合现代医学的生物—心理—社会医学模式, 对抑郁症的治疗优势得到越来越多的体现。

在诸多PSD 患者中失眠是个相当普遍的问题。目前改善患者失眠常用药物有苯二氮卓类、 巴比妥类以及非苯二氮卓类3 种, 长期服用以上药物患者会产生明显的耐受性和依耐性, 突然停药还易出现戒断症状等不良反应, 而且上述药物存在明显镇静作用, 故不利于 PSD 患者的康复。 因此, 关注PSD 伴失眠患者的非药物治疗有着重大意义。 既往研究指出, 电针既运用针刺大脑皮层功能投射区对神经系统的功能具有双向调节的作用, 抑制网状丘脑纤维活动, 又结合电刺激改变脑电活动, 在中枢神经兴奋时抑制或减弱过度增强的兴奋活动, 使其恢复平衡, 进而调整睡眠-觉醒的生理节律[17-18]。张晓梅等采用电针调节失眠大鼠胺类神经递质5-HT、 5-HIAA、 NA 的释放, 通过影响神经免疫网络的整体协调能力, 进而恢复睡眠-觉醒节律[19]。 电针因节省人力、 副作用小且疗效显著而越来越多的替代手针成为失眠症临床诊疗不可或缺的手段[20-21]。 现有研究表明, 低频经颅磁也可以有效改善患者的主观睡眠质量及睡眠结构和睡眠进程参数[22-23]。 低频刺激可以降低大脑皮质的兴奋性,失眠患者大脑皮质的高度觉醒状态由此可以被抑制, 从而达到促进睡眠的作用; 此外, 低频磁刺激右额叶背外侧区可以调节松果体褪黑素的分泌和大脑5-羟色胺和去甲肾上腺素的浓度, 这些物质在维持睡眠周期和正常的睡眠过程中起着重要作用。与既往的研究结果相符合, 本研究使用电针联合低频rTMS 治疗PSD 伴失眠患者发现, 电针联合rTMS 组PSQI 计分降低值大于药物组及rTMS 组, 同时发现该组PSG 中的总睡眠时间及睡眠效率的改善也明显优于药物组及rTMS 组, 表明电针联合低频rTMS 治疗在有效改善患者抑郁症状的同时, 也可明显提高患者主客观睡眠质量, 且未见明显不良反应。

综上, 本文通过探讨电针联合低频rTMS 治疗对PSD 伴失眠患者的抑郁情绪及睡眠质量及相关睡眠参数的疗效, 发现电针联合低频rTMS 治疗显著改善PSD 的抑郁情绪及主客睡眠质量, 效果优于药物治疗组及rTMS 组, 体现了电针联合rTMS对PSD 治疗的增效作用。 本研究有可能为PSD 伴失眠患者改善抑郁情绪及睡眠的非药物治疗提供有效而安全的治疗途径, 但由于样本量较少, 治疗疗程只有2 周, 还需要将来扩大样本进一步研究。