王 臻 秦文娟 翟子敬 郭雪婷 王 忠 芦桂林

1 石河子大学, 石河子大学医学院 (石河子 832008)

2 石河子大学医学院第一附属医院超声医学科 (石河子 832008)

3 石河子大学医学院第一附属医院心内二科 (石河子 832008)

结直肠癌疾病已严重威胁到了人类的健康问题, 在中国, 由于大部分人 “西式” 化的饮食结构、 生活习惯的改变等使其发病率逐年增加[1]。目前, 术后化疗是该病的重要治疗措施, 而最常用的化疗方案是: FOLFOX (奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙), 然而, 氟尿嘧啶类药物对心脏毒性的报道并不少见[2-4], 包括冠脉血管痉挛、 急性冠脉综合征、 心律不齐、 心肌炎和心力衰竭等, 心脏的功能受损会对此疾病的预后产生很大的影响, 因此, 早期评估并监测心脏功能的变化是很有必要的。 三维斑点追踪成像技术 (3D-STE) 能够在立体空间内通过逐帧追踪心肌各斑点的运动轨迹来全面评价左室整体心肌的收缩功能, 3D-STE 是一种节省时间的技术, 因为它允许从单个体积数据集计算左心室的所有3D 应变参数, 并且避免了像2DSTE 一样需要多次采集时由心率变异性引起的误差, 具有较高的可重复性[5]。 目前, 尚未有报道关于FOLFOX 化疗方案对心脏功能的影响, 故本研究利用3D-STE 评价FOLFOX 化疗患者化疗前后心脏功能的变化。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集健康人30 例, 病理确诊为结直肠癌并接受FOLFOX 方案化疗的患者30 例, 进行前瞻性研究, 年龄42 ～65 岁, 各位患者均签署知情同意书并配合采集图像。 纳入标准: 患者需满足以下所有标准: ①心电图未发现明显异常; ②未接受过放疗; ③肝肾功能、 大生化指标未见明显异常; ④能够坚持整个化疗周期。 排除标准: ①年龄超过65岁者; ②有先天性心脏病、 瓣膜病; 有高血压、 冠心病、 心衰等影响心功能的患者; ③化疗药物过敏、 无法完成整个化疗周期患者; ④二维超声、 三维超声图像不清楚者。

1.2 仪器与方法

仪器: GE Vivid E9 型超声心动图仪器, 二维探头 (M5S), 三维探头 (4 V), 频率范围约1. 7～3. 3MHz, 帧频在 25 ～40 帧/ s, 拥有 EchoPAC工作站。 受检患者于静息状态下分别在化疗前、 化疗第1 周期后、 化疗第6 周期后和化疗第12 周期后的24 ～48 h 内, 立即进行超声心动图的检查,患者取左侧卧位连接心电图后, 记录测量相关数值(左心室舒张末期内径 (LVEDd)、 左心室收缩末期内径 (LVEDs)、 室间隔舒张末期厚度 (IVSd)、左心室后壁舒张末期厚度 (LVPWd)、 左室舒张末期容积 (LVEDV)、 收缩末期容积 (LVESV)、 左心室射血分数 (LVEF)、 左心室缩短分数 (LVFS));然后使用4V 探头, 进入4D 模式, 采集心脏动态图像, 获取三维常规参数: (球形指数 (SPI)、 每搏输出量 (SV)、 心输出量 (CO)、 左室舒张末期质 量 ( LVEDMass )、 左 室 收 缩 末 期 质 量(LVESMass)), 然后分析得出左室整体面积应变(GAS); 左室整体径向应变 (GRS); 左室整体纵向应变 (GLS); 左室整体圆周应变 (GCS)。 所有数据均需测量3 次, 取得均值。

1.3 统计学分析

使用SPSS 22.0 的统计分析软件, 符合正态分布的计量资料用的方式表示, 多组计量资料比较时使用单因素方差分析法, 组间两两比较采用两样本t检验及LSD法, 并计算F和P值, 并绘制ROC 曲线。 以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组常规超声参数结果比较

2.1.1 二维常规参数结果化疗组与正常组对比:LVEDd、 LVEDs、 IVSd、 LVPWd、 LVPW、 LVESV之间差异性均无统计学意义 (P＞0.05)。 但是,在结直肠癌患者化疗第6 周期和化疗第12 周期后的LVEF 以及LVFS 与正常组化疗前组相比较, 数值略有降低, 且差异有统计学意义 (P＜0.05),但数值仍都处于正常范围内 (见表1)。

2.1.2 三维常规参数相比化疗组与正常组对比:SPI (球形指数), 可以评价左心室几何构型的改变程度, 其差异无统计学意义 (P＞0.05); SV、CO 随着化疗周期的延长发生了降低, 其差异有统计学意义 (P＜0.05); 化疗组 LVEDMass 及LVESMass 这两项指标均增大, 差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 2。

表1 FOLFOX 化疗前后常规左室超声心动图测量参数比较 ( )

表1 FOLFOX 化疗前后常规左室超声心动图测量参数比较 ( )

注: LVEDV (左心室舒张末容积); LVESV (左心室收缩末容积); IVSd (室间隔厚度); LVPWd (左心室后壁厚度);LVEDd (左心室舒张末期内径); LVEDs (左心室收缩末期内径); LVFS (左室短轴缩短率); LVEF (左室射血分数)。 与正常对照组相比PA ＜0.05; 与化疗前组相比PB ＜0.05; 与化疗第1 周期相比PC ＜0.05; 与化疗第6 周期相比PD ＜0.05。

分组 正常组 结直肠癌化疗前组 化疗第1 周期后 化疗第6 周期后 化疗第12 周期后 F P LVEDV/mL 125.2 ± 16.43 123.88 ± 13.98 124.0 ± 13.23 125.44 ± 13.57 126.88 ± 13.47 0.202 ＞ 0.05 LVESV/mL 40.0 ± 6.01 39.77 ± 5.14 40.55 ± 5.13 41.33 ± 4.89 42.11 ± 5.26 0.909 ＞ 0.05 IVSd/mm 8.64 ± 0.63 8.66 ± 0.64 8.66 ± 0.61 8.81 ± 0.59 8.81 ± 0.61 0.489 ＞ 0.05 LVPWd/mm 8.50 ± 0.65 8.50 ± 0.66 8.66 ± 0.61 8.77 ± 0.72 8.85 ± 0.64 1.574 ＞ 0.05 LVEDd/mm 41.11 ± 3.12 41.22 ± 2.53 41.55 ± 2.40 42.33 ± 2.67 42.88 ± 2.77A 2.138 ＞ 0.05 LVEDs/mm 28.45 ± 0.70 28.54 ± 0.97 28.65 ± 1.02 28.76 ± 1.03 28.92 ± 0.90 1.034 ＞ 0.05 LVFS/% 39.66 ± 2.54 39.33 ± 2.63 38.33 ± 2.96 37.22 ± 3.10AB 36.11 ± 3.12ABC 7.101 ＜ 0.05 LVEF/% 66.33 ± 3.03 66.33 ± 2.84 64.66 ± 2.54AB 62.00 ± 1.73ABC 59.44 ± 1.28ABCD 42.51 ＜ 0.05

表2 FOLFOX 化疗前后左室三维常规超声心动图测量参数比较 ( )

表2 FOLFOX 化疗前后左室三维常规超声心动图测量参数比较 ( )

注: HR (心率); SV (每搏输出量); CO (心输出量); SPI (球形指数); LV EDmass (左室舒张末期质量); LV ESmass (左室收缩末期质量)。 与正常组相比PA ＜0.05; 与化疗前组相比PB ＜0.05; 与化疗1 周期后相比PC ＜0.05; 与化疗6 周期后相比 PD ＜0.05。

分组 正常组 结直肠癌化疗前 化疗第1 周期后 化疗第6 周期后 化疗第12 周期后 F P HR/bpm 67.11 ± 5.00 67.66 ± 5.21 69.11 ± 6.16 74.77 ± 5.36ABC 82.22 ± 4.34ABCD 39.920 ＜ 0.05 SV/mL 75.97 ± 5.56 75.56 ± 5.36 73.53 ± 5.57 6.99 ± 5.62ABC 65.33 ± 5.64ABCD 18.036 ＜ 0.05 CO/(L/min) 5.56 ± 0.53 5.51 ± 0.50 5.21 ± 0.45AB 4.83 ± 0.41ABC 4.61 ± 0.44ABC 21.045 ＜ 0.05 SPI 0.40 ± 0.017 0.397 ± 0.017 0.393 ± 0.020 0.396 ± 0.017 0.40 ± 0.017 1.367 ＞ 0.05 LVEDMass/g 128.36 ± 3.60 128.43 ± 3.57 129.11 ± 3.37 131.77 ± 4.01ABC 135.11 ± 5.11ABCD 14.278 ＜ 0.05 LVESMass/g 129.91 ± 5.04 129.62 ± 6.39 130.11 ± 5.27 132.22 ± 5.76 136.33 ± 6.58ABCD 6.280 ＜ 0.05

2.2 各组3D-STE 参数及牛眼图结果比较

正常对照组与结直肠癌化疗前组相比GAS、GRS、 GLS、 GCS 无明显差异 (P＞0.05); 化疗组GAS、 GRS、 GLS、 GCS 随着药物剂量的增加而随之越来越低, 差异有统计学意义 (P＜0.05); 尤其是化疗第1 周期组与化疗前相比GLS、 GAS 下降明显, 差异有统计学意义 (P＜0.05); 化疗第一周期GCS 并未明显降低。 (见表3、 图1)

表3 FOLFOX 药物化疗前后左室收缩期三维各方向参数比较()

表3 FOLFOX 药物化疗前后左室收缩期三维各方向参数比较()

注: LVGLS (左室整体纵向应变); LVGCS (左室整体圆周应变); LVGRS (左室整体径向应变); LVGAS (左室整体面积应变)。 与正常组相比, *P ＜0.05; 与化疗前比较,AP ＜0.05; 与化疗第1 周期后比较,BP ＜0.05; 与化疗6 周期后比较,CP ＜0.05。

32.4 ±1.71 32.3 ±2.18化疗第 1 周期后 19.40 ±1.22*A 23.60 ±2.23* 51.70 ±1.70* 30.00 ±2.08*A化疗第6 周期后化疗第12 周期后GLS/% GCS/% GRS/% GAS/%正常对照组化疗前22.00 ±1.43 21.60 ±1.77 25.30 ±2.18 24.40 ±2.28 53.40 ±2.09 52.70 ±2.13 28.90 ±1.60*AB 25.80 ±1.80*ABC F 48.099 22.256 16.935 62.501 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 18.70 ±1.44*AB 18.00 ±1.01*ABC 22.80 ±1.86*B 20.90 ±2.00*ABC 50.7 ±1.93*B 49.5 ±2.41*ABC

图1 结直肠癌化疗前、 化疗1 周期后、 化疗6 周期后、 化疗12 周期后牛眼图GAS 变化对比

2.3 化疗患者左心室收缩期各个方向ROC 曲线对比

GAS 的 ROC 曲线下面积为 0.883,P＜0.001,选30%为诊断界点, 灵敏度为86.7%, 特异度为80.0%, 约登指数为0.667; GLS 的ROC 曲线下面积为0.888,P＜0.001, 选19%为诊断界点, 灵敏度为 73.3%, 特异度为 90.0%, 约登指数为0.633; GCS 的 ROC 曲线下面积为 0.745,P＜0.001, 选23%为诊断界点, 灵敏度为66.7%, 特异度为80.0%, 约登指数为0.466; GRS 的 ROC曲线下面积为0.827,P＜0.001, 选52%为诊断界点, 灵敏度为70.0%, 特异度为80.0%, 约登指数为0.500 (图2)。

图2 结直肠癌化疗患者左心室收缩期各个方向ROC 曲线

3 讨 论

结直肠癌在发现时已是中晚期, 手术加术后化疗是常用的方案, 目前辅助化疗推荐的联合方案为FOLFOX[6]。 但一项荟萃分析显示: 与FU 为基础的药物有关的心脏毒性的发生率约为7%, 死亡率为1%, 其中较为常见的临床症状表现为心前区的突发疼痛、 心悸以及胸闷、 甚至发生心肌梗死[7]。有研究表明, 以5-FU 为基础的化疗方案所致心脏毒性的产生的机制可能是药物所致冠状动脉发生痉挛后导致了心肌缺氧缺血的改变, 此时会发生心肌内皮细胞以及心肌细胞的变性坏死, 心脏的毒性由此展开[8]。

本实验研究结果显示: 但在化疗中、 末期时,FS、 EF 下降, 虽然数值仍处于正常范围内, 但是化疗药物对于心脏功能的损伤已不能忽视。 SPI 能够评价左心室结构的形变程度, 但此数值在本研究中并无统计学意义, 说明化疗药物对心脏的损害还未达到使其形变的程度; CO、 SV 随着给药剂量的增加而降低, 而 LVEDMass, LVESMass、 HR 逐渐的增加, 与FS、 EF 具有同步性, 在化疗药物输注过程中, 有患者表示出现胸闷、 心悸等心前区的不适感, 且化疗药物的副作用会导致患者呕吐, 出现脱水现象, 在心脏功能受损后收缩功能减低影响了心输出量, 于是心率代偿性增加, 随后受损修复的过程伴随着心肌胶原纤维的增加, 心脏的质量便逐渐增大。

有研究表明, 氟尿嘧啶类药物心脏毒性多发生于首个化疗周期, 可于数小时后出现, 也可出现于数天后[9]。 本研究证实, 化疗第一周期GLS、 GAS相比于化疗前和对照组下降明显, 由于FOLFOX化疗方案属于短时间内高剂量灌注氟尿嘧啶类药物的化疗方案, 提示在大剂量输注FOLFOX 药物后,对心肌损伤较为严重。 心内膜首先受到心内血液的冲击, 因此, 在第一时间化疗药物的毒性作用会发生于心脏的心内膜面, 故GLS 及GAS 呈现出小幅减低。 此时GCS 虽低于对照组, 但差异无统计学意义, 可能是由于药物造成心脏收缩功能损害局限于心内膜下还没有侵及环形肌层。 随着药物累积量的增加, GAS、 GRS、 GLS、 GCS 逐渐下降, 即便是LVEF 还在正常范围内, 其中GLS 下降更明显,提示GLS 能敏感地监测到随剂量增加导致的左室收缩功能的改变, 由于左室心肌中纵行纤维数量占优势, 因此心肌的纵向运动是左室收缩功能中的主力[10], 并且纵向运动的幅度能够反映心肌活力, 所以GLS 在评价心功能损害中具有较高的特异性[11]。

本研究的ROC 曲线表明, GLS 是早期心脏损害更敏感的指标, GAS 能够更全面的反应早期心脏损害程度, 心室在收缩时, 各层心肌明显收缩、增厚, 这使得整体心内膜面积缩小, 然而, 面积应变, 就恰恰反映了心内膜表面积的变化[12]。 GAS能够反映随着心肌的运动而发生的心室节段或整体心内膜面积变化的程度, 与GLS 和GCS 共同参考,会得到更准确的评判心肌局部的形变程度, 而且,GAS 减少了由较高的信噪比导致的追踪误差, 因而, GAS 可以被用作一种更全面的反应化疗过程中左室心肌力学特征改变的参数, 评估亚临床心脏的损伤[13]。

本研究的局限性: ①三维斑点追踪技术, 均要求清晰并且高质量的图像, 导致较多患者无法获取清晰的图像; ②在进行图像分析判读时, 人为主观操作的准确性; ③本研究的样本量相对较小; ④客观影响因素: 存在患者的个体差异。

3D-STE 能够早期发现以FOLFOX 化疗的结直肠癌患者未见明确症状的亚临床心肌损害, 其中LVGLS、 LVGAS 是较为敏感的指标。