杨葛亮，梁伟林，张威

1.上海医药临床研究中心医学事务部，上海 200031；2.解放军总医院第二医学中心中医针灸科，北京 100853；3.解放军总医院京西医疗区综合内科，北京 100041；4.海军军医大学第一附属医院(长海医院）泌尿外科，上海 200433

近年来，随着中医药治疗肿瘤的普及，中医药治疗恶性肿瘤领域发展迅速，尤其是临床研究，每年有大量回顾性或前瞻性相关研究正在开展中，其中随机对照试验(randomized controlled trial，RCT）也越来越多，形成了许多以中药复方、中成药为主的治疗方案[1-3]。中医药现代化的进程加快促使中医药治疗恶性肿瘤的临床研究也越来越重视以规范化的循证医学标准进行研究设计与评价，以促进研究成果被国内外同行认可及推广[4，5]。然而，中医药治疗恶性肿瘤临床研究的开展数量、规模、特征、研究质量以及存在的问题尚无任何研究报道。因此，本文对近10 年内发表在国内生物医学期刊上中医药治疗恶性肿瘤的临床研究进行文献质量评价。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索中国生物医学文献数据库(CBMdisc）、中国知网期刊全文数据库(CNKI）、万方中文科技期刊全文数据库(Wanfang Data）、重庆维普中文科技期刊全文数据库(VIP）所收录的有关中医药治疗恶性肿瘤的临床研究文献。检索时间为2007年1月1日至2016年12月31日。具体检索策略采用计算机检索与人工检索相结合的方法：(1）计算机检索：在CBMdisc、CNKI、Wanfang Data、VIP 中文数据库中，以中文主题词进行检索：(“肿瘤”OR“恶性肿瘤”OR“癌”）AND(“中医”OR“中药”OR“中医药”OR“中西医结合”）为检索式；(2）人工检索：在上述中文全文数据库中，选择检索文献的学科类型为：中医学、中药学、中西医结合、临床医学、肿瘤学；中国医学；中医中药。通过学科类别进行全面检索，并逐条阅读文献的题目、摘要及全文，筛选文献。人工检索的主要目的为补充计算机检索过程中可能遗漏的文献。

1.2 纳入标准

文章类型为论著；研究类型为临床研究；主要干预手段为中医药治疗，包括方药、成药、针灸、推拿等；研究的疾病类型为恶性肿瘤，且诊断明确；有明确的临床疗效评价标准；有具体可评价疗效的病例数。

1.3 排除标准

文章类型为观察性研究、综述、述评、个案报道、经验总结、荟萃分析；重复发表的研究，仅纳入1篇，其余均排除；随访研究、二次分析研究；研究疾病包含两种或两种以上肿瘤；无明确的研究结果或结论。

1.4 数据提取

通过阅读每篇文献的题目、摘要及全文，来判断文献是否纳入。纳入、排除的过程在EndnoteX6.0中进行。

对于纳入的文献，详细采集其出版年份、期刊名、期刊类型、核心期刊情况、肿瘤类型、第一作者单位、研究类型(RCT/非RCT，前瞻性/回顾性）、研究中心情况(单中心/多中心）、干预目的、干预方式、干预中是否有中医辨证、随机化方法、分组方式(有无对照、对照类型）、诊断标准、纳入排除标准、主要结局指标、样本量、样本量的计算情况、临床试验注册情况、盲法设置(双盲/单盲/开放性）、统计学方法、研究结果(阳性/阴性）、患者依从性情况、病例脱落情况、伦理学规范、安全性评价情况、随访情况、基金资助情况等。

通过阅读全文或在“中国临床试验注册中心”网站(www.chictr.org.cn）上对每篇研究的题目、研究实施单位、研究主管单位等信息进行检索的方式获取每篇文章的注册信息。如上述两项手段仍未能查找到明确的注册信息，则我们认为文章没有进行临床试验的注册。此外，对于纳入研究的每篇文献，凡在文中明确将自身研究类型设定为RCT 研究，且其研究设计符合随机化、对照、重复原则的前瞻性研究则被判定为RCT研究。

1.5 文献质量评价方法

根据临床流行病学原理，参考美国国家癌症研究院“CAM 领域中癌症临床研究循证医学的强度等级”、CONSORT 核对表中的25 项条款以及Newcastle-Ottawa Scale、STROBE、GRADE、JBI循证卫生保健中心对干预性研究的评价标准等，采用描述性及比较性分析，从核心期刊发文数量、研究中心情况、结局指标、随机化、盲法设置、样本量、样本量计算、临床试验注册情况、诊断标准、纳入排除标准、统计方法、随访情况、基金资助、安全性评价及伦理规范等方面对文献质量进行客观评价[6-10]。

1.6 统计分析

采用均数、中位数、百分比等进行统计描述。在比较两组文献相关数据时，计量资料用t检验的方法；计数资料采用卡方检验或非参数检验的方法。以P＜0.05有统计学意义，所有统计分析均在SPSS 21.0软件内进行统一处理。

2 结果

2.1 基本情况

根据检索策略，共初筛到9 039篇，通过阅读题目、摘要及全文后，最终473篇中医药治疗肿瘤的临床研究文献被纳入。近10 年来，中医药治疗恶性肿瘤领域发表的临床研究数量上呈整体增多的趋势(图1）。

图1 2007-2016年发表的中医药治疗恶性肿瘤临床研究的数量及趋势Figure 1 The Number and Trend of Articles in Cancer Treatment of Traditional Chinese Medicine

近10 年，年均发表中医药治疗恶性肿瘤论文(47.3 ± 6.3）篇。肺癌是开展研究最多的恶性肿瘤，占了总数的38.1%，其次是胃癌、肝癌，均各占了12.9%。在杂志类型上，发表在中医/中西医结合类期刊的占了73.2%。在研究类型上，前瞻性研究占了78.0%。干预方式上，以中药复方研究为主，占了71.9%。干预目的上，以中医药联合常规治疗(化疗、放疗），增效减毒的目的为主，占了60.3%。主要结局指标以有效率为主，占了57.9%。研究结果为阳性的有381篇(80.5%）。

2.2 文献质量评价

2.2.1 发表期刊类型、基金资助的数量及层次

共有293 篇(61.9%）发表在核心期刊上，其中，91 篇(19.2%）为中文核心期刊论文，202 篇(42.7%）为科技核心期刊论文，与2007-2011 年的研究相比，2012-2016 年所发表的核心期刊论文数量有所增长(P=0.023）。109 篇研究(23.0%）有基金资助，其中23 篇(4.9%）获得了国家级资助，65篇(13.7%）获得了省部级资助。

2.2.2 研究设计

有445 篇研究(94.1%）为单中心研究。252 篇研究(53.3%）有明确的纳入排除标准，与2007～2011年相比，2012-2016年的研究有纳入排除标准的比例更高(P＜0.000 1）。有358 篇研究(75.7%）进行了随机化分组，2012-2016年的随机化比例显著高于2007-2011 年(P＜0.000 1），其中，仅有103 篇研究(28.8%）对具体的随机化分组方法进行了说明，另有15 篇研究采用了错误的随机分组方法(8篇按“就诊顺序”随机入组，7篇按“入院顺序”随机入组），而其余200 余篇研究均未对“随机化步骤”进行任何描述。共有33 篇研究(7.0%）为RCT研究。

2.2.3 统计方法、样本量及样本量计算

有327 篇研究(69.1%）提及且给出具体统计方法；39 篇(8.2%）提及但未说明具体统计方法；107 篇(22.6%）未提及统计方法，其中，2012-2016年的研究在统计学规范性上优于2007-2011年的研究(P＜0.000 1）。近10 年，纳入研究的平均样本量为(81.6±74.1）例，其中，2007-2011年(前5年）的平均样本量为(70.6±43.1）例，2012-2016年(后5 年）的平均样本量为(91.0±91.7）例，后5 年较前5年的样本量有了明显的增长(P=0.003）。无一篇文献提及样本量的计算方法。

2.2.4 临床试验注册、随访、依从性、病例脱落及安全性评价等

无一篇文献提及临床试验注册情况。仅有58篇研究(12.3%）介绍了患者依从性情况。记录、分析患者病例脱落情况的研究分别仅占4.0%和2.1%。仅有13 篇研究(2.7%）获得了相关伦理委员会审批。仅有1 篇研究(0.4%）进行了意向性分析。有187 篇研究(39.5%）报道了随访情况。有295 篇研究(62.4%）报道了安全性评价情况，其中，有266 篇研究(90.2%）出现过不良反应。干预中有辨证论治的研究占了48.2%。

中国中医科学院广安门医院、上海中医药大学附属龙华医院、广东省中医院发文量分别居所有机构的前三位。辽宁中医杂志、新中医、河南中医、中国中医药现代远程教育、中华中医药学刊发文量分别居所有期刊的前五位。在常见肿瘤的临床研究上，广安门医院、龙华医院在肺癌领域开展的研究最多；江苏省中医院、广安门医院在胃癌领域开展的研究最多；广州中医药大学第一附属医院、陕西中医药大学附属医院在肝癌领域开展的研究最多；上海中医药大学附属曙光医院及岳阳医院在结直肠癌领域开展的研究最多。

3 讨论

通过本研究发现，过去10 年间发表在中医药治疗恶性肿瘤领域的临床研究473篇，发文数量上呈整体增多的趋势，从发表期刊的层次来看，超过60%的研究发表在核心期刊上，且核心期刊论文数也呈现出逐年增长的势头；从基金资助的数量及层次来看，近四分之一的研究有基金资助，其中88篇研究(18.6%）获得了省部级及以上基金资助，上述几项数据均反映出我国中医药治疗肿瘤临床研究取得了不小的成果。

然而，通过文献质量评价，我们也发现了目前该学科领域存在不少问题亟待解决，主要有以下几点：仅有252 篇研究(53.3%）设立了明确的纳入排除标准；对随机化分组重视不够，只有28.8%的研究对具体的随机化分组方法进行说明，而其余200 多篇研究均未对随机化步骤进行任何描述，另有15 篇研究采用了完全错误的随机分组方法，分组方法不符合随机化原则，实际为非随机化分组；设立对照的总体比例为86.3%，对于部分未设立对照的研究，其研究质量可能存在一定问题。另外，绝大多数为单中心研究(94.1%），且开展的相关RCT 研究比例过低，仅有33 篇(7.0%）。RCT研究是临床研究中证据等级最高、代表性最强的研究类型，其数量和质量在一定程度上反映出学科领域的临床研究的整体水平[11-13]。另外，在33篇RCT 中，大多数研究为开放式研究，极少采用盲法。开放式研究的主观因素影响较大，其研究结果的偏倚也更明显。当然，开放式研究的比例过高可能与中医药干预措施不容易设置盲法有关。近10 年开展的数百项临床研究中，无一项对样本量进行计算，反映了国内研究在此方面所存在较大缺陷[14]。不仅如此，未能进行样本量计算还可能造成了实际样本量例数过低，平均例数仅为81例，研究所得结果的代表性及可信度不强。安全性评价是临床研究中不可缺失的一部分，其重要性甚至超过了临床疗效，安全性评价可直接否定一种药物或者疗法，是维护受试对象生命安全的重要举措，也是赫尔辛基宣言及伦理观念的核心体现。本研究中仅62.4%的文献进行安全性评价。此外，仅有12.3%的研究对患者的依从性进行说明。仅有19 篇研究(4.0%）记录了病例脱落情况。肿瘤患者的随访工作极为重要，随访可观察临床疗效、有无复发转移，有利于发现肿瘤本身或者治疗引起的各类问题及评价躯体、心理影响。仅有39.5%的研究报道了随访情况。2005年，国际医学期刊委员(International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE）出台了严格的临床试验注册规定，其目的在于尽可能地减少临床试验中可能存在的偏倚，从而使公众能够得到透明、准确、真实的相关信息。但在本研究中，无任何一篇研究进行了临床试验注册，今后的前瞻性干预性的临床研究应在研究设计之初做好临床试验注册工作，为患者及同行们提供透明、可靠的信息。在本研究中，仅有13 篇研究(2.7%）获得了相关伦理委员会审批。临床研究中的疗效评价一般分为主要结局指标和次要结局指标，主要结局指标一般为1个，次要结局指标可以有多个。在本研究中，绝大多数研究未能分清主要结局指标和次要结局指标，且疗效评价标准各异，缺乏规范性。其中，最常见的主要结局指标是有效率，占了57.9%，而国际上肿瘤临床研究的主要结局指标一般选用生存时间或疾病进展时间等。在统计方法上，有22.6%的研究未曾提及任何统计学方法，另有8.2%的研究仅提及但未能说明具体方法。有30%的研究在统计方法上存在不足，其研究结果的科学性和可靠性可能难以令人信服。

临床研究总体质量不高，可能主要与中医药学者对于国际上临床研究相关的规范、指南等不熟悉以及相对缺乏严谨的研究设计、质量控制、统计分析等有关，从各个指标的分析来看，普遍缺乏规范的设计和质量控制。对于RCT 而言，应该严格遵循国际通用的CONSORT标准。此外，在本研究中的中医药干预方式中进行中医辨证论治的比例高达48.2%，意味着近半数的研究采用中医辨证论治的方法进行中药复方治疗，然而，中医辨证论治与规范化临床研究存在一定矛盾，中医辨证论治是中医的特色，属于个体化治疗，不同医生对同一个患者辨出的证型也不尽相同；而临床研究，尤其是RCT 研究，讲究的是标准化、规范化[15]。因此，中医辨证论治意味着临床重复性、推广性较差，而临床试验的开展又很难兼顾辨证的个体化需求。如何解决此类矛盾，尚需循证医学在方法学上能有两者兼顾的突破。就现阶段而言，开展规范化的临床研究，应该尽可能地统一干预方式，可以把患者的证型放入基线资料并做亚组分析，来观察其与干预方式的关系[16]。

在295篇报道了安全性评价研究中，有266篇(90.1%）出现了不良反应，如此之高的不良反应发生率可能与大量研究将中医药与化疗等联合应用有关，虽然单纯化疗、靶向治疗的不良反应发生率也非常高，但是临床医生还是应该慎重对待两者联合应用的情况，严格把握联合应用的时机、临床适应症及潜在风险等。

本研究存在一些不足与局限性。首先，一些可能有关临床研究文献质量评价的指标未能被梳理、分析，如患者基线资料的相似度等[10]。其次，相比较国内既往开展的文献研究，本研究对RCT的定义标准较为严格，因此，最终被判定为RCT的数量较少，2007 年发表的一项评价肺癌RCT 研究质量的文献在10 年内纳入了124 篇，2008 年发表一项评价胃癌RCT研究质量的文献在5年内纳入了79 篇，在上述两项文献评价研究中，即凡文献中提及“随机分配”或“随机分组”，即可视为RCT[17，18]。待后续研究质量逐步提升后，可依据国际通用标准和要求，再对本领域RCT 质量进行评价分析。