崔蕊 邓琦

天津市第一中心医院血液科300192

0 引 言

作为固有免疫系统的重要成员，自然杀伤（natural killer，NK）细胞是机体抗击病毒感染及肿瘤的第一道防线。过去15年中，尽管诸多临床试验结果已证实供体NK 细胞治疗肿瘤的安全性及可行性，但因肿瘤细胞可通过免疫逃逸机制逃避NK 细胞攻击而限制了NK 细胞的临床应用。鉴于嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T-cell,CART） 在急性B 淋巴细胞白血病（B cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）及B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B cell non-Hodgkin lymphoma, B-NHL）中的显著疗效，2017年美国食品药品监督管理局及欧盟批准两种CAR-T 细胞产品用于治疗B-ALL 和BNHL，使CAR-T 细胞免疫治疗成为当今血液肿瘤治疗的前沿。嵌合抗原受体自然杀伤细胞（chimeric antigen receptor natural killer cell, CAR-NK）可通过反转录病毒及慢病毒转染表达胞外抗原识别区[单链抗体可变区（single-chain variable fragment, scFv）]而克服其免疫逃逸缺陷。相较于CAR-T 疗法，CARNK 细胞作为效应细胞具有诸多优良特性。例如CAR-NK 细胞的毒副作用较CAR-T 低，可大大降低CAR-T 治疗毒性所致的昂贵住院费用。此外，制作CAR-NK 现货型（off-the-shelf）产品可缩短生物制品的制作周期，并克服血液肿瘤患者因自身T 细胞功能缺陷而影响CAR-T 细胞扩增[1]。本文对CAR-NK载体构建、在血液肿瘤中的临床初步应用及面临的挑战进行综述。

1 CAR-NK 免疫治疗机制

CAR-T 细胞治疗是一项基因工程技术，其机制为使正常T 细胞表面表达能识别肿瘤抗原的受体，通过将抗体对肿瘤抗原的高亲和性和T 淋巴细胞的杀伤功能相结合，使T 细胞能识别并特异性杀伤肿瘤细胞[2-3]。CAR 是靶向目标表面分子的重组受体，其结构主要包括胞外抗原结合域、跨膜区和胞内信号区3 个部分，针对每个区域的不同设计会影响CAR-T 细胞的功能。……