向圣晓 谢萍 蔡凤娟 马书丽 陈晨

1扬州大学护理学院 225009；2江苏省苏北人民医院护理部，扬州 225001；3宿迁市第一人民医院内镜中心 223899

结肠镜检查被认为是诊断结肠疾病的金标准，可以提供诊断和治疗［1］。来自美国的流行病学数据显示，在美国，大肠癌的发病率一直在稳步下降，这与筛查工作同步进行有关，且为息肉切除术的有效性提供了无可争议的证据［2］。而肠道准备不充分可能导致未能发现癌症病变，并与肠镜过程中不良事件的风险增加有关［3］。肠道准备质量不充分有多方面因素，其中包括清肠药物类别、清肠药物使用与内镜检查的时间间隔以及患者自身因素的影响［4］。而肠道准备领域的最新进展，是研究肠道准备的辅助药物的使用、改善口感和尽量使用小剂量制剂来提高患者耐受性、依从性，进而提高肠道准备质量［5］。聚乙二醇电解质散是被公认的肠道准备制剂，其特点在于高效与安全，但是同时也存在味道差和剂量大的特点，这就导致患者无法忍受，从而影响肠道准备的质量［6-7］。目前国内外相关研究在探讨PEG 溶液添加辅助用药的种类繁多，且研究大都与单用PEG 溶液进行的两两比较。针对PEG 溶液加用一种辅助制剂与加用另一种辅助制剂的比较很少，更没有同时比较几种肠道准备制剂的研究。本研究采用网状meta 分析的方法，来探讨几种常用的肠道准备制剂的有效性和安全性，重点分析以2 L PEG 溶液为基础加用几种不同常用辅助制剂的肠道清洁效果，以期为临床肠道准备方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 本研究通过计算机检索Cochrane Library、Pubmed、Web of Science、EMbase 和中国科技期刊全文数据库（CNKI）、万方、维普数据库、中国生物医学文献数据库。检索时间限制在2015年1月1日至2020年3 月2 日之间。以英文主题词和自由词（bowel preparation，colon cleaning，intestinal cleaning，PEG，lactulose，magnesium sulfate，senna，lactulose oral liquid，gastrointestinal motility，bisacodyl，sodium phosphate，ascorbic acid，NER1006，sodium picosulfate/magnesium citrate，randomized controlled trial，RCT，randomized comparative method，controlled clinical trial）检索。以中文主题词和自由词（肠道准备、肠道清洁、结肠灌洗、聚乙二醇电解质、乳果糖、硫酸镁、番泻叶、乳果糖口服液、促胃肠动力药、比沙可啶、磷酸盐钠、抗坏血酸、NER1006、匹克硫酸/钠柠檬酸镁、随机对照试验、随机对照、随机）检索。

1.2 文献纳入排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）纳入的研究对象均为做结肠镜诊疗的患者，年龄大于18 岁。（2）研究的文献包含两种及以上肠道准备制剂的比较研究，且其中一臂必须是2 L PEG溶液+某种辅助制剂。（3）文献可直接或间接获得肠道准备制剂不良反应比较的RR 值及BBPS 得分［8］的标准化均数差（SMD）及相应的95%CI。（4）国内外公开发表的RCT临床研究，语种限定为中英文。

1.2.2 排除标准 （1）研究组和对照组均使用单一肠道准备制剂的研究。（2）研究单臂使用两种及以上辅助制剂的对比研究。（3）两组的用药时间相差太大。（4）样本量小于10 的研究。（5）多中心研究的数据已纳入，报告其中一个中心数据的研究。（6）中英文重复发表。（7）无法获取全文。（8）综述、meta 分析、会议文件，摘要。（9）根据 Cochrane 5.1.0 系统评价手册［9］评价文献质量等级为C级。

1.3 文献筛选 采用EndnoteX 9 软件由2 名研究人员按照纳入排除标准独立筛选后交叉核对，如有不一致，由第3 人商讨决议。最终纳入 65 篇［8，10-73］文献，13 种肠道准备液的比较，总计患者13 748例。文献筛选流程及结果见图1。

1.4 文献质量评价 由2位研究者对每篇文献进行独立评价。采用Cochrane 系统评价手册推荐5.1.0［9］的偏倚风险评估工具的RCT 进行质量评价，包括随机方案、分配隐藏、对研究者和参与者和结果评价者实施盲法、结果完整性，选择性报道研究结果和其他偏倚项6 个条目，各条目风险偏倚程度评价都分3 个选项“是”“不清楚”“否”，依次代表低风险、中风险、高风险。若纳入各条目均为“是”，提示各种偏倚发生的可能性小，定为A 级；若部分条目为“是”，定为B 级；若各条目均为“否”，定为C 级。65 个研究均提及随机分组，大部分没有说明随机分配方法。且其中23 篇英文［50-72］和 3 篇中文［8，17，45］说明了失访退出情况并进行了意向性分析。

1.5 数据提取 由2 名研究人员独立提取数据，若意见不一致时，由第3 位研究者再行筛选讨论解决。提取资料包括第一作者、发表年份、患者例数、年龄、干预措施、结局指标，是否特定人群。 纳入的65 篇文献中7 篇［10，12，16，18，43，66，73］为三臂研究，58 篇［8，11，13-17，19-42，44-65，67-72］为双臂研究。所有纳入文献为组间可比，且网状关系图可见多个干预之间存在直接比较和间接比较。

1.6 统计学方法 本次研究计数变量采用危险比（Risk Ratio，RR）；计量资料采用标准化均数差（Standard Mean Interval，SMD）为 效 应 指 标 进 行 分 析 。 使 用ADDIS.16.8 和Stata15.0 软件进行分析。当证据网络存在闭环时采用点分法模型（Node-split Model）进行非一致性检验［74］，若差异无统计学意义（P＞0.05），采用一致性模型（Consistency Model）进行网状meta 分析的结果解释。利用Brooks 等提出的计算潜在尺度减少因子（Potential Scale Reduction Factors，PSRF）的方法诊断模型收敛程度，PSRF值接近1 说明模型收敛程度较好［75］，分析结果可靠性较高。采用马尔科夫链-蒙特卡洛方法（Markov Chain Monte Carlo，MCMC）进行贝叶斯网状meta 分析，设定迭代次数为50 000 次，前20 000 次用于退火以消除初始值的影响，之后开始抽样，迭代收敛性通过收敛轨迹判断，实际退火次数据收敛情况来定。采用一致性模型进行分析的结局指标，结果可以直接根据概率排序图来展现。另外研究者用stata15.0 行频率学meta 分析以及发表偏倚的检测，并结合肠道清洁BBPS和不良反应排序sucra值做了二维分析图。

图1 文献筛选流程

图2 BBPS与常见不良反应发生率

2 meta分析结果

2.1 主 要 结 局 指 标 （BBPS） 29 篇 文献［55-57，61，63-64，66-70，72］描述了肠道准备的 BBPS 得分，证据网络见图2A。

2.1.1 直接比较meta 分析效果 结果显示使用2 L PEG 溶液辅用乳果糖比单用2 L PEG 溶液在BBPS 得分更高，对含有两者的所有研究进行meta定量综合，存在异质性92.8%，对其进行敏感性分析，去掉对异质性影响较大的俞志斌［16］研究，前后结果一致。2 L PEG 溶液+抗坏血酸比匹克硫酸/钠柠檬酸镁肠道清洁效果更佳，2 L PEG 溶液+50%硫酸镁溶液比单用2 L PEG溶液效果佳，其他两两对比差异均无统计学意义。

2.1.2 网状meta 分析结果 收敛评估结果显示PSFR均等于1，表示模型收敛性好，可以有效预测数据。一致性模型检验和不一致模型检验，随机效应标准差分别为0.54，0.52，结果一致，数据一致性较好。且节点分析显示均P＞0.05，可见直接比较结果和间接比较结果的一致性结果较好。所以针对肠道清洁BBPS得分进行网状meta分析，结果采用一致模型进行解释。概率排序得出2 L PEG溶液+乳果糖是肠道清洁效果最好的，见图3。概率排序结果显示，肠道清洁效果排名前3 位的是2 L PEG 溶液+乳果糖组、2 L PEG溶液+比沙可啶组、2 L PEG溶液+促胃肠动力药组。

2.2 次要结局指标（常见不良反应发生率） 46 篇文献［8，10-17，19，25，28，30-32，35，37-40，42，44-45，47，49-50，52-53，55-65，67-70，72-73］描 述 了 肠道准备制剂相关的常见不良反应发生率，具体的证据网络见图2B。

2.2.1 直接比较meta分析 针对有统计学意义的结果显示2 L PEG 溶液+乳果糖比使用2 L PEG 溶液+番泻叶的不良反应发生率高，其RR值及 95%CI为 3.4（2.37，4.87）。2 L PEG 溶液+抗坏血酸比匹克硫酸钠/柠檬酸镁溶液肠道清洁的不良反应发生率要低，其RR值及95%CI为0.61（0.48，0.77）。

2.2.2 网状meta 分析结果 收敛评估结果显示PSFR均接近1，表示模型收敛性好，可以有效预测数据。一致性模型检验和不一致模型检验，随机效应标准差分别为0.65，0.64，结果一致，数据一致性较好。但节点分析显示P＜0.05，所以采用非一致性模型进行分析。对于有统计学意义的结果显示使用2 L PEG溶液+促胃动力药的不良反应发生率明显高于2 L PEG 溶液+番泻叶组，且RR 值及95%CI为4.42（1.18，19.76），结果如图4。

图3 概率排序图（BBPS）

2.3 发表偏倚 本研究以主要结局（BBPS）和次要结局（清肠相关常见不良反应发生率）分别绘制漏斗图，各研究散点基本对称分布，提示本研究存在发表偏倚的可能性小，但是分析显示不良反应的结果精确度明显偏低，见图5。

2.4 stata 软件频率学网状分析二维评价 本研究综合比较各种肠道准备制剂使用的肠道清洁度（BBPS）和不良反应发生率两个指标sucra值，结果显示2 L PEG 溶液+乳果糖、乳果糖口服液、2 L PEG 溶液+比沙可啶效果较好，这与ADDIS.16.8 软件制作的贝叶斯网状meta 分析结果一致，见图6。

3 讨 论

3.1 肠道清洁是评价结肠镜检查质量的重要指标之一［76］。本文针对BBPS 清肠制剂的有效性比较，得到2 L PEG 溶液+乳果糖＞2 L PEG 溶液+比沙可啶＞2 L PEG 溶液+促胃肠动力药≈乳果糖口服液＞2 L PEG溶液+50%硫酸镁＞2 L PEG 溶液＞2 L PEG 溶液+番泻叶＞1 L NER1006＞2 L PEG 溶液+抗坏血酸＞4 L PEG 溶液＞匹克硫酸钠/柠檬酸镁溶液口服。其中4 L PEG 溶液清肠效果次于2 L PEG溶液，可能与溶液的口感差、量大导致患者依从性下降有关。

图4 常见不良反应发生率对比图

图5 BBPS及不良反应发生率

图6 综合分析图

聚乙二醇是高分子的长链聚合物，可以通过氢键锁定水分，增加肠道内的渗透压，使大便软化，体积增加，促进肠道蠕动排出粪便，现已被国内外公认为一线肠道清洁制剂［6］。而乳果糖作为目前临床上治疗功能型便秘的首选药物，逐渐成为肠道准备的辅助药物。现有研究表明，乳果糖联合聚乙二醇做肠道准备的效果非常明显［77］，这与本研究结果一致。

肠道准备不良反应很多，但是本文研究针对的是所有肠道准备引起的常见不良反应（恶心、呕吐、腹胀、腹痛），注意与普通肠镜检查过程中出现的强烈刺激导致的应激反应恶心呕吐、呛咳及心慌气短等相区别［78］。这样提高了结果的普适性，但同时也提高了异质性。孙文荣等［17］使用复方PEG 溶液联合比沙可啶作为导泻液，结果表明比沙可啶可提高门诊患者肠道准备质量，但服用比沙可啶可引起腹部绞痛，高剂量服用甚至有引起缺血性结肠炎的风险。而甘露醇作为肠道准备制剂行肠镜时容易产生可燃性气体，做肠道电切的时候引发爆炸这一严重不良事件［79］，所以本研究不做考虑。综合考虑，2 L PEG 溶液+番泻叶组不良反应发生率最低，可能与番泻叶是一类含蒽醌衍化物，且性质属于中药，其被消化道内的细菌代谢后产生活性产物可促进结肠运动，抑制水和电解质吸收，促进排便有关［8］。可见各肠道准备制剂存在不同的优势和不足，应该联合应用来提高肠道准备效果。本研究结果显示以2 L PEG 溶液为基础加用辅助药物作为肠道准备制剂清肠效果和安全性都有所提高。

3.2 本研究的局限性 本研究纳入的文献只包含中英文文献，虽然质量评价较高，但仍存在不足：（1）针对肠道准备效果计量资料，因为评价指标不一致，只采用了使用波士顿肠道准备评分量表（BBPS）的文献，剔除了使用渥太华肠道准备评分（OBPS）等量表的文献，这样无疑存在一定的偏倚。（2）辅助联合应用的肠道准备制剂的直接比较研究较少，有些结果主要来自间接比较，尽管间接比较具有一定的指导意义，但是证据强度要弱于直接比较。（3）本文针对便秘患者或老年患者的肠道准备没有做亚组分析，但各组基线可比。（4）本文所有肠道准备制剂的使用只针对药物的种类，对各研究中肠道准备制剂使用的不同时间，不同剂量的小程度的区别未作考虑，这样增加研究的异质性，也可能会夸大或是减小其效果。（5）且由于联合用药的直接对比RCT研究较少，存在直接比较和间接比较不一致，所以最终未得到肠道清洗制剂常见不良反应发生率的概率排序。

4 建议

（1）在未来应该进行高质量、大样本、多中心的肠道清肠制剂的联合辅助应用对比的RCT，并进行清肠效果和安全性的比较，弥补间接比较的不足，最后进行规范报道。（2）在以后的肠道准备制剂的研究中应该更加强调洗肠液的口感及成本效果评价。（3）最后本研究并未对meta分析的结果质量进行GRADE 分级，所以决策者应用此研究的结论需要结合以上因素的考虑，谨慎选择。