田晋帆，宋现涛，贺毅，张明多，张东凤，南楠，杨雪瑶，雍婧雯

心外膜血管急性或慢性闭塞是心肌梗死的最主要的病因。尽管血运重建极大程度的降低了心肌梗死患者的死亡率，但梗死心肌的重塑是患者发展为心功能不全，导致因心力衰竭（心衰）再住院，恶性心律失常的重要因素，严重影响患者生活质量及远期预后。尤其是既往前壁心肌梗死形成室壁瘤的患者，远期预后更差，且临床中相当一部分患者同时存在肾功能不全。因此，心肌重塑的逆转是改善这类患者远期预后的重要措施，期待可在改善心功能的同时，提高患者的生活质量，而不增加肾功能恶化。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦能够同时抑制脑啡肽酶和肾素-血管紧张素-醛固酮（RASS）系统，从而抵消抑制脑啡肽酶所产生的RASS激活的不良反应。既往PARADAIGM-HF研究表明[1]，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可降低心血管死亡及心衰再住院风险。因此，沙库巴曲缬沙坦有望改善陈旧性心肌梗死患者的心功能及生活质量。本研究旨在观察沙库巴曲缬沙坦是否能有效改善陈旧性前壁心肌梗死的心功能，并提高其生活质量。

1 研究方法

1.1 研究对象 本研究为前瞻性观察性研究，入选2019年3月至2020年3月于北京安贞医院心内科1A病房住院行冠状动脉（冠脉）造影的陈旧性前壁心肌梗死患者31例，且超声心动图提示节段性室壁运动异常。入选标准：①年龄18～75岁；②超声提示前壁节段性室壁运动异常；③接受沙库巴曲缬沙坦治疗。排除标准：①近1个月内发生过心肌梗死；②肝肾功能异常；③自身免疫性疾病、恶性肿瘤、感染性疾病；④存在阿司匹林或P2Y受体抗血小板禁忌；⑤存在抗凝禁忌、造影过敏。最终纳入符合入选标准的患者31例，年龄37～78岁。年龄范围37～78岁，平均年龄（60.7±10.6）岁，男性25例（81%），女性6例（19%）。入组患者签署知情同意，研究方案通过北京安贞医院伦理委员会批准。

1.2 方法 入组的患者在冠脉造影前给予阿司匹林联合一种P2Y受体抑制剂（氯吡格雷或替格瑞洛）抗血小板治疗。进行血运重建的患者，术后继续应用至少12个月的抗血小板药物。根据血压情况，给予沙库巴曲缬沙坦50～100 mg/次，2/d口服治疗。并给予个体化的降脂、降糖治疗方案。

1.3 评价指标 31例患者入院时进行病史（既往心肌梗死病史，糖尿病史，高血压病史，高脂血症病史，既往冠脉血运重建病史）采集。所有患者于冠脉造影前以经胸超声心动图评价心功能包括左室射血分数（LVEF），左室舒张末期内径（LVEDD），左室收缩末期内径（LVESD）；术前进行肝肾功能包括谷丙转氨酶（ALT），谷草转氨酶（AST），血尿素氮（BUN），血清肌酐（Scr）及血清B型脑钠肽（BNP）检测。并于术前进行生活质量评价，包括患者健康问卷9（PHQ9）和广泛性焦虑障碍量表-7（GAD-7）评分。

1.4 随访 沙库巴曲缬沙坦治疗3～6个月后采用门诊及电话随访的方式。于门诊再次经超声心动图评价患者心脏功能，包括LVEF、LVEDD及LVESD；检查患者肝肾功能（ALT、AST、BUN、Scr）及血清BNP；焦虑抑郁评分（PHQ9和GAD-7）变化。随访结束时，16例患者完成超声心动图复查，29例完成PHQ9/GAD-7评分，15例完成BNP/肝肾功能指标复查。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计数资料采用例数（构成比）表示。计量资料采用K-S正态性检验正态分布检验。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，治疗前后比较采用配对t检验。不符合正态分布的资料用M（Q1-Q3）表示，治疗前后比较采用非参数检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

表1 入组患者的基线资料

2 结果

2.1 基线资料描述 31例陈旧性前壁心肌梗死患者中，48.4%有吸烟史，35.5%有饮酒史，41.9%有糖尿病史，54.8%有高血压病史，32.3%有高脂血症病史。另外，32.3%的患者超声心动图显示存在室壁瘤。15例（48.4%）患者既往对梗死相关血管前降支行支架植入术，其中11例（73.3%）患者复查冠脉造影显示前降支支架内无再狭窄。本次对20例（64.5%）患者尝试开通前降支，其中17例成功开通前降支，2例开通前降支失败，1例因造影剂过敏未开通。患者其他基线资料见表1。

2.2 治疗前后患者心功能变化 随访结束时，16例患者完成超声心动图复查，患者沙库巴曲缬沙坦治疗3～6个月后，LVEF显著增加[治疗后 vs. 治疗前：（51.1±13.1） vs. （37.9±8.6）%]，LVEDD[治疗后 vs. 治疗前：（53.9±8.4） vs. （61.7±8.3）mm及LVESD[治疗后 vs. 治疗前：（38.7±11.4） vs. （44.9±9.1）mm显著下降，差异有统计学意义，表2。

表2 治疗前后心功能对比

2.3 治疗前后患者血清BNP、肝肾功能变化 随访结束时，15例患者完成BNP/肝肾功能指标复查。沙库巴曲缬沙坦治疗3～6个月后，患者血清BNP水平，肝肾功能ALT、AST、BUN、Scr等与治疗前相比，差异均无统计学意义（P＞0.05），表3。

2.4 治疗前后焦虑抑郁评分变化 随访结束时，29例患者完成PHQ9/GAD-7评分。沙库巴曲缬沙坦治疗1个月，患者焦虑评分（PHQ9）及抑郁评分（GAD-7）较治疗前均显著下降，差异均有统计学意义（P＜0.05），表4。

表3 治疗前后患者血清BNP、肝肾功能对比

表4 治疗前后PHQ9和GAD-7评分对比

3 讨论

本研究表明，沙库巴曲缬沙坦在联合或者不联合血运重建的情况下，可有效改善陈旧性前壁心肌梗死患者的心功能。与治疗前相比，沙库巴曲缬沙坦治疗3～6个月后，陈旧性前壁心肌梗死患者LVEF显著增加 [（51.1±13.1） vs. （37.9±8.6）%，P＜0.01]，LVEDD [（53.9±8.4） vs. （61.7±8.3）mm，P＜0.05]及LVESD [（38.7±11.4） vs. （44.9±9.1）mm，P＜0.05]显著降低。此外，患者1个月焦虑抑郁评分较基线明显改善。而治疗3～6个月后，患者肝肾功能无显著变化。

大面积前壁心肌梗死出现室壁瘤的患者，其生活质量显著降低，心衰住院和心血管死亡率极高。本研究中，32.3%的患者存在室壁瘤，延缓这部分患者的心功能是临床急需关注的问题。此外本研究中，15例（48.4%）患者既往对梗死相关血管前降支行支架植入术，其中，11例（73.3%）本次复查前降支支架内通畅，因此对于已发生过心梗的患者，单纯行血运重建并不能完全解决其心功能恶化的问题，后期对于心功能的药物管理尤为重要。体内RASS系统激活，是导致心肌梗死患者心功能逐步恶化，心脏扩大的重要病理学机制。因此，对于RASS系统的抑制，是改善该类患者的重要靶点。而传统“金三角”对于心功能的改善十分有限。沙库巴曲缬沙坦能够同时抑制脑啡肽酶和RASS系统，PARADIGM-HF研究中[1]，与传统的“金三角”之一的依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可使心衰患者心血管死亡或心衰住院风险显著降低20%。在PAPAGON-HF[2]的亚组分析结果中，显示女性心衰患者主要心血管事件风险降低27%，LVEF＜57%的心衰患者主要心血管事件风险降低22%。本研究纳入的患者既往存在前壁心肌梗死，且基线LVEF＜57%，在为期3～6个月的沙库巴曲缬沙坦治疗中，LVEF显著提高。以往研究中发现，相比缬沙坦，沙库巴曲缬沙坦可显著降低射血分数减低患者N-末端脑钠肽前体（NTproBNP）浓度，在随机化后第16周相对降幅达到19%[3]。由于本研究样本量较小，且观察时间较短，对于BNP仅观察到下降的趋势，未到达统计学差异。

陈旧性心肌梗死，尤其是已发生射血分数减低的患者，其生活质量明显下降，如何提高生活质量也是患者长期管理的目标。PARADIGM-HF研究显示[1]，沙库巴曲缬沙坦可以显著改善患者堪萨斯城心肌病调查问卷（KCCQ）评分。本研究以PHQ9和GAD-7评价患者精神心理状态，发现沙库巴曲缬沙坦治疗后可以显著降低PHQ9和GAD-7评分。临床中，射血分数降低的心衰患者肾功能经常受损，有相当比例的患者同时存在心肾功能不全，并可能在RASS系统被阻断后进一步恶化，因此对于心衰的管理需同时达到心肾功能保护的目标。在PARADIGM-HF研究CKD亚组分析中[4]，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦显著降低肾脏复查终点风险37%，可显著延缓eGFR下降速度达23.5%。最新的一项Meta分析显示[5]，与ACEI/ARB相比，沙库巴曲缬沙坦可以显著降低心衰患者肾功能恶化风险达23%。本研究中，在为期3～6个月的临床随访中，肝肾功能未见显著变化。因此，沙库巴曲缬沙坦可安全有效的改善陈旧性前壁心肌梗死患者心功能及生活质量。

本研究纳入的人群为既往前壁心肌梗死的患者，可除外其他心外膜血管相关梗死的影响。本研究存在的局限性：随访时间较短，外地患者复查的依存性较差。未来将进一步扩大样本量，延长随访时间，以便观察沙库巴曲缬沙坦缬沙坦在该类人群中的疗效。