何婷婷 综述，王玉波 审校

(陆军军医大学大坪医院呼吸与危重症医学科，重庆 400042)

非小细胞肺癌(NSCLC)的诊治已进入分子分型时代。表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)用于EGFR突变阳性的NSCLC患者疗效明显[1]。其中奥希替尼已成为EGFR敏感突变和T790M耐药突变NSCLC患者的优先选择[2]。但奥希替尼面临获得性耐药难题，严重限制了其临床应用。有研究发现，EGFR C797S突变是其最常见的耐药机制之一[3]。本文对EGFR C797S突变与奥希替尼耐药的相关性进行综述。

1 奥希替尼在临床中的应用

奥希替尼是首个在我国获批上市的三代EGFR-TKI，具有强效、不可逆、口服方便等优点，通过与EGFR激酶区腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)结合域的半胱氨酸-797残基不可逆共价结合后抑制EGFR的活性，且具有中枢神经系统活性[4-5]。AURA3试验证实，奥希替尼较含铂双药化疗展现出明显疗效及安全性的优势，奠定了奥希替尼成为治疗EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者新标准的地位[6]。FLAURA研究进一步证实，奥希替尼一线治疗NSCLC患者的无进展生存期(PFS)明显优于标准EGFR-TKI治疗(18.9个月vs. 10.2个月,P<0.001)[7]；中位总生存期 (mOS)达38.6个月[8]。基于FLAURA研究的疗效及安全性数据，奠定了奥希替尼一线治疗EGFR阳性患者的地位。因此，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南将奥希替尼列为EGFR敏感突变转移性NSCLC患者一线治疗的优先推荐[9]。重塑了EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗格局。

2 EGFR C797S在奥希替尼耐药中的机制

EGFR C797S是EGFR 20外显子基因，位于EGFR的酪氨酸激酶区，是EGFR蛋白与ATP竞争性靶向抑制剂结合的关键位点，作为不可逆 EGFR-TKI共价结合位点，该位点突变会不可逆影响其与对应蛋白区域结合[10]。EGFR C797S突变是奥希替尼最常见的耐药机制之一[3，11-12]，其占奥希替尼二线治疗获得性耐药机制的10%～26%[6]，占一线治疗耐药机制的7%[9]。其ATP结合位点797处的半胱氨酸被丝氨酸取代，导致奥希替尼与突变型EGFR之间共价键的丢失，进而阻挡奥希替尼与EGFR的结合。……