张翔宇 张帅 赖浩 冯雁 综述 林源 审校

在过去的数十年里，随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）是获取临床证据的“金标准”[1]，RCT 研究的结论被视为最高级别的循证证据。而随着医疗卫生领域理念和技术的进步，RCT 研究暴露出一系列的问题。如入选RCT 的研究对象通常有严格的纳入和排除标准，并排除特殊人群及病情严重、合并症较多的患者，因此不能完全体现出患病人群的特征；其次，RCT 是理想、严格控制的环境中进行的研究，未考虑真实临床环境的复杂性；RCT 随访时间较短，结局评价目标往往仅选用1 个或多个特定病症或体征，不适用于生存质量、病死率、复发率、伤残程度等远期结局的评价[2-4]。因此，近年来临床中引入了真实世界研究（real world research/study，RWS）概念。

1 RWS 的定义及特征

RWS 特征是采用大样本数据，放宽纳入和减少排除标准，长期随访，同时关注真实的临床环境，并根据患者实际的病情和意愿选用不同的干预措施，选用有广泛临床意义的指标来评价结局[5]。RWS 更贴近临床实践，自开展以来就得到了全球的重视。中国、美国、欧洲各国家均先后通过了一系列的政策法案来支持RWS 的开展[3-8]。RWS 目前已广泛应用于上市后药物的远期结局评价、患者依从性、疾病特征、癌症罕见亚型（包括结直肠癌）及特殊人群等多领域的研究。本文将详细介绍RWS 在结直肠癌治疗领域的重要研究结果，并阐述RWS 对比RCT 的优势，展望RWS 在结直肠癌研究的应用。

2 RWS 在结直肠癌治疗领域的进展

2.1 RWS 弥补RCT 的不足

2004年的Ⅲ期AVF2107 研究[9]最早证实了贝伐珠单抗联合IFL 化疗方案能够显著延长转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者的生存时间，随后大量的RCT 也为贝伐珠单抗的疗效提供了证据。如Jang 等[10]的一篇Meta 分析纳入了9 篇关于贝伐珠单抗在转移性结直肠癌一线治疗的RCT研究，结果显示，与单纯化疗相比，化疗联合贝伐珠单抗显著延长无进展生存期（progression- free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS），而亚组分析发现，贝伐珠单抗仅与伊立替康为基础的化疗方案（FOLFIRI 或ILF）联合时，才能有效提高PFS 和OS。Chen 等[11]的Meta 分析结果显示，在一线化疗中，化疗联合贝伐珠单抗可使PFS 获益，但未能使OS 获益。Hurwitz 等[12]的Meta 分析结果则发现，以奥沙利铂为基础的化疗方案联合贝伐珠单抗能使PFS 获益，未能使OS 获益。上述基于RCT 的研究结果均未能证实贝伐珠单抗联合化疗的疗效，且贝伐珠单抗是否与特定化疗方案联用才能达到效果，也有待更进一步探究；其次，上述研究的对象大部分为ECOG 评分≤1 分且无并发症的患者，对于不符合该标准的患者，其疗效和安全性未知。

为了解决上述问题，同时探究贝伐珠单抗在真实人群中的疗效和安全性，BRiTE 研究[13]进行了贝伐珠单抗上市后再评价的真实世界研究。BRiTE 研究采用了宽松的纳入排除标准，纳入了ECOG≥1 分，既往接受过化疗或放疗，使用阿司匹林或非甾体类抗炎药，肝肾功能受损及合并有需药物治疗的糖尿病、高血压，消化性溃疡等并发症的患者，患者均接受了贝伐珠单抗联合化疗（包括FOLFOX、FOLFIRI 、XELOX、IFL 等）的一线治疗方案。BRiTE 研究也得到了与Ⅲ期试验一致的结论：接受了贝伐珠单抗联合化疗的患者，中位PFS 和OS 分别为9.9 个月和22.9 个月，不同化疗方案组无显著生存差异，贝伐珠单抗相关的严重不良反应（adverse events，AEs）的发生与RCT 基本一致，主要为：胃肠道穿孔（1.9%）、动脉栓塞事件（2%）、3～4 级出血（2.2%)、伤口愈合不良（4.4%）。BRiTE 研究作为药物上市后再评价的RWS，证实了贝伐珠单抗在真实治疗环境下的疗效和安全性。尤其是为被RCT 排除在外的特殊人群的治疗提供了证据，同时也证实了贝伐珠单抗并非需要联合特定的化疗方案起效。除此之外，奥沙利铂、曲氟尿苷、帕尼单抗等结直肠癌治疗药物，均有基于大样本RWS 的上市后研究检测其疗效和安全性[14-16]。

2.2 真实医疗环境及人群中的疗效与安全性

贝伐珠单抗自上市后，缺乏其在中国mCRC 人群治疗中的大样本资料，特别是安全性数据，为了填补这一空缺，秦叔逵等[17]开展了REACT 研究。这是一项前瞻性、非干预性、全国多中心的RWS，旨在探究贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶类药物的化疗方案在中国mCRC 人群的疗效和安全性，共纳入24 个研究中心的606 例mCRC 一线或二线治疗患者，患者均采用贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶类药物为基础的方案化疗，进行42 个月的随访，评估药物疗效，收集不良反应及生存质量的信息。该研究证实贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶类药物的化疗在中国mCRC 人群的疗效，患者临床获益明显，PFS 可达9.1 个月，OS 为21.9 个月。研究也发现该治疗方案总体安全性良好，与贝伐珠单抗有关的≥3 级AEs 发生率为10.9%。

RCT 通常在理想化临床条件下方法评估治疗措施，包括协议规定的剂量调整和毒性管理等，而在真实的医疗管理中，往往难以实现。因此，RCT 得到的结论可能难以复制[18]。在药物上市后，往往需要开展RWS 探究真实与理想疗效的差异。Michel 等[19]为研究瑞戈非尼在真实世界中治疗mCRC 的有效性和安全性，开展了一项前瞻性RWS，设计上不同于RCT，该研究根据患者的年龄及ECOG 评分，将患者分为每日剂量160 mg、120 mg、80 mg 组，虽然进行了剂量调整，但研究结果显示，患者的生存获益与Ⅲ期试验一致，但治疗相关不良事件的发生比Ⅲ期试验低。

2.3 寻找预后标记物及风险预测

RWS 能够帮助筛选出潜在的疗效或不良反应的高应答者，从而给予患者个体化、精准化的治疗。Montes 等[20]关于FOLFIRI+阿柏西普作为二线治疗方案在进展性mCRC 中的RWS，利用几个预后预测因子：ECOG 分值、肿瘤定位、转移部位数目、基因突变、一线化疗反应和癌胚抗原（CEA）水平，建立预后列线图（nomogram），根据列线图分值高低可以筛选出高、中、低风险的患者，以此预测FOLFIRI+阿柏西普在此类患者群体中的疗效。一项基于SEER 数据库的RWS[21]，联合血清CEA 水平和结直肠癌的TNM分期，建立了CTNM 分期系统，该分期系统相对于传统的TNM 分期，预后预测的准确性极大提高。Montes 等[22]关于FOLFIRI+阿柏西普治疗mCRC 二线化疗的RWS，发现治疗过程中高血压（任何级别）的出现与进展风险的降低显著相关。通过RWS 寻找有效的临床标记物来预测疾病的转归、筛选目标人群，符合精准医学的趋势。

2.4 罕见亚型及特殊人群的研究

罕见亚型及特殊人群通常被RCT 排除在外，此类患者治疗策略的选择困难，而RWS 能为这类人群的治疗策略制定提供有力的证据。Colopredict Plus试验[23]表明，以1 787 例高度微卫星不稳定型（microsatellite instability，MSI-H）的Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌患者为研究对象，发现MSI-H 与女性、BRAF 突变和右半结肠部位这些因素有关。MSI-H 患者的PFS、OS、无病生存期（disease-free survival，PFS）均高于微卫星稳定型（microsatellite stability，MSS）患者。Kayhanian 等[24]关于BRAF 基因突变患者在mCRC的RWS 的结果显示，BRAF 突变型患者的OS 明显低于BRAF 野生型患者 （18.2 个月vs.41.1 个月），在一线化疗中，BRAF 基因突变型患者的PFS 与野生型相似（8.1 个月vs.9.2 个月），但在二、三线化疗中PFS 明显下降(二线：5.5 个月vs.8.3 个月；三线：1.8个月vs.5.6 个月），且抗EGFR 靶向药在BRAF 突变患者中的疗效差。Kawamura 等[25]一项关于老年Ⅲ期结直肠癌患者辅助化疗的RWS 结果显示，辅助化疗并不能使老年患者（≥75 岁）生存获益。

2.5 治疗依从性与可行性

采用RWS 的方法可用于分析患者治疗的依从性及依从性影响因素，进而探究依从性对于治疗效果的影响，最终评估治疗措施临床运用的可行性。Laurent等[26]关于mFOLFOX6 化疗方案在Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌患者术后辅助性化疗中的RWS，发现65～70 岁的老年患者相对于其他年龄的患者更易发生第一个周期剂量减少，早期停药和低相对剂量强度。Toshiki 等[27]关于瑞戈非尼和曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）在难治性的mCRC 患者的RWS，发现两种药物在预后方面并无显著差异，瑞戈非尼在手足综合征、肝酶升高、胆红素水平升高等不良反应方面发生率高，TAS-102 在恶心、呕吐、贫血、低白细胞血症等不良反应方面发生率高，而使用TAS-102 患者比使用瑞戈非尼的患者依从性更高。

2.6 疾病特征、负担及治疗模式

RWS 可以全面反应大样本患者的疾病特征、治疗模式和疾病负担的信息，并探究影响生存预后的的因素。为了探究中国mCRC 患者的各线治疗的模式和花费负担，Shen 等[28]利用多个医疗中心的电子病历系统开展了RWS，研究发现以奥沙利铂为主（44%）和以伊立替康为主（36%）的治疗方案分别在一线和二线治疗中占主导地位，相比之下，在三线缺乏一个主导的化疗方案。接受化疗+生物靶向制剂联合治疗的患者比例相对其他国家较低（一、二、三线分别为18%、13%和34%），其中贝伐珠单抗和西妥昔单抗是两种主要的生物靶向制剂，占80%以上。一、二、三线治疗的人均直接医疗费用从2 514 美元增加到2 678 美元，再增加到5 121 美元。国内开展的另一项的RWS[29]，利用电子病历系统，追踪了1.37 万例接受结直肠癌手术患者的生存随访，结果显示：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期结直肠癌手术患者5年OS 分别为91.92%、87.15%、70.49%和27.70%。

3 结语与展望

RWS 作为基于大数据的研究，是RCT 的重要补充，已经在疾（病）负担、治疗模式、药物上市后再评价、药物拓展适应证、寻找有效的临床标记物、罕见亚型及特殊人群治疗策略制定等领域提供了大量信息。未来，利用RWS 的优势，在结直肠癌研究的治疗领域将取得更多进展。目前，国际指南往往是依据欧美等国家的人群所制定的，缺少中国人群的数据，利用RWS可以了解其在中国人群中的真实疗效，从而制定符合中国人群的治疗策略。中国在结直肠癌治疗上对于生物靶向制剂的选择有限，新的靶向药物上市后需要开展RWS 进行疗效及安全性的研究，在现有靶向药物的基础上拓展新的适应证并开发新药物的组合，也需要RWS 提供证据。在国内，雷替曲塞二线治疗晚期结直肠癌的RWS 正在开展中，RWS 可能为雷替曲塞拓展新的适应证提供证据。在精准医学的大环境下，RWS 能够帮助临床医师从多种靶向治疗中筛选出其潜在获益的患者群体。目前，免疫治疗在MSI-H mCRC 患者中的疗效已获得广泛认可，而在MSS 患者中的疗效却不显著，免疫治疗联合其他治疗方式、双免疫药物联合等治疗方式的组合能否使此类患者生存获益，期待更多的RWS 提供解答。