祁清华 王银华

患者女性，66 岁。2020年8月于外院行右侧额颞顶开颅，右侧额顶叶胶质瘤显微切除术，术前术后头颅CT 见图1，术后病理见图2。经复旦大学附属华山医院病理会诊（编号：H20-00962）整合诊断：（右额颞顶）胶质母细胞瘤（WHO Ⅳ级），IDH 野生型。组织学诊断：高级别胶质瘤，胶质母细胞瘤表型；病理级别：WHO Ⅳ级；分子病理结果：IDH1/2（野生型），TERT（突变型），FISH-EGFR 扩增（未扩增）；免疫组织化学结果：Olig2（部分+），p53（-），ATRX（+）。2020年8月患者因嗜睡、恶心呕吐就诊于华东师范大学附属芜湖医院（芜湖市第二人民医院）。头颅MR 示：右额颞岛叶及基底节区团块影，邻近右侧脑室受压。予以胃肠营养、脱水降颅压对症治疗，考虑患者精神症状显著，无法行放疗，于2020年9月口服替莫唑胺200 mg d1～5 q4w。待患者精神、体质好转后，于2020年10月行头颅调强放疗：PTVtb 64.2Gy/2.14Gy/30F，PTV1 60 Gy/2.0 Gy/30 F，PTV2 54 Gy/1.8 Gy/30 F。同步替莫唑胺100 mg qd，联合贝伐珠单抗300 mg q3w 治疗。2020年12月患者精神症状加重，再次出现嗜睡现象，头颅MR 示：右侧额叶见团片状稍高密度影，对应右侧侧脑室受压，右侧脑室几乎消失，中线结构左偏，疗效评价疾病进展（progressive disease，PD）。因患者短期内复发，且家属不接受静脉化疗。患者于2021年1月口服替莫唑胺200 mg d1～5 q4w，联合安罗替尼14 mg d1～14 q3w 治疗。2021年2月复查头颅MR 示：右额颞岛叶交界区及基底节区团块影伴强化，考虑肿瘤性病变、较前缩小，疗效评价部分缓解（partial response，PR），见图3。服药期间患者出现头面部皮疹，出院后停服替莫唑胺，单独予以安罗替尼14 mg d1～14 q3w 治疗2 个周期。2021年4月复查头颅增强MR 示：病情缓慢进展（图3），疗效评价疾病稳定（stable disease，SD）。患者无中枢神经系统症状，继续口服安罗替尼14 mg d1～14 q3w 2 个周期。2021年6月出现头晕不适，复查头颅增强MR 示：侧脑室新发结节（图3），疗效评价PD。予以脱水降颅压对症处理，考虑更换治疗方案，家属不接受静脉化疗，患者于2021年7月死亡。

图1 头颅CT（2020年8月）

图2 右侧额顶叶胶质瘤显微切除术后病理（H&E×100）

图3 胶质母细胞瘤治疗前后头颅增强MRI

小结复发性胶质母细胞瘤预后差，中位总生存期（median overall survival，mOS）<6 个月[1]，目前尚无根治手段，主要根据既往治疗、年龄、KPS 评分以及复发情况选择治疗方案，传统的细胞毒性化疗几乎无疗效，可能与血脑屏障的存在有关。目前，抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物已广泛应用于包括胶质母细胞瘤在内的各种恶性肿瘤的治疗[2]。胶质母细胞瘤是血管化程度最高的肿瘤之一，可以产生VEGF。贝伐单抗是一种针对VEGF的单克隆抗体，已成为美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中治疗复发性胶质母细胞瘤的标准药物。除贝伐单抗之外，目前还有其他小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向VEGFR 用于复发性胶质母细胞瘤的报道。Hutterer 等[3]进行的一项Ⅱ期临床试验结果显示舒尼替尼治疗复发性胶质母细胞瘤的中位无进展生存期为2.2 个月，中位OS 为9.2 个月。另一项舒尼替尼的Ⅱ期临床试验中[4]，中位OS 为12.6 个月。索拉菲尼治疗复发性胶质瘤的Ⅱ期临床试验显示疗效欠佳，中位无进展生存期为8 周[5]。提示上述TKI 类药物不良反应较轻，但抗肿瘤效果并不理想。

安罗替尼是一种既能抑制肿瘤血管生成，又可以抑制肿瘤细胞增殖的药物，较其他靶向药物（包括索拉非尼、舒尼替尼）作用靶点更多[6]，主要通过抑制血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）2/3、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）1-4、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）α/β、c-Kit 等多个靶点，起到抗血管生成及广谱抗肿瘤的作用[7]。其抗血管活性优于索拉非尼和舒尼替尼[8]。本例患者胶质母细胞瘤术后复发，Ⅳ期，IDH 野生型，同步放化疗后进展快速，不接受静脉化疗。一项安罗替尼联合 STUPP 方案治疗新诊断GBM 的Ⅱ期预试验[9]结果提示，联合治疗方案具有良好的安全性和耐受性，本例予以安罗替尼联合替莫唑胺治疗后病情明显缓解。这为复发及需要快速缩瘤的胶质母细胞瘤患者提供了新的选择，如术前或放疗前应用，以达到更好的手术切除及放疗危及器官的保护等。然而，该联合治疗模式和不良反应仍需大规模的临床试验进行证实。