张泽 张仑 王旭东

头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）是最常见的恶性肿瘤之一，起源于口腔、咽、喉的上皮组织。全球每年新发约890 000例，并有约450 000 例死亡[1-2]。烟草、酒精、槟榔和人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）暴露是HNSCC 的主要发病因素。早期的HNSCC 通过局部放疗或手术即可取得较好的疗效，但多数患者确诊时已属进展期[1，3]。在过去的几十年内，诱导化疗作为治疗进展期HNSCC 的主要手段之一，广泛应用于临床。尽管诱导化疗被认为在器官保留、减少远处转移以及早期辨别肿瘤对化疗的反应等方面具有作用，但是除了提高器官保留率以外，诱导化疗能否为患者带来其他临床获益，仍然存在较大的争议[4]。近些年，一些旨在评价诱导化疗在进展期HNSCC 中的作用的大规模临床试验相继报道研究结果。本文通过总结相关文献，分析诱导化疗在HNSCC 治疗体系中的价值，探讨诱导化疗方案的选择，并对该领域未来的发展进行展望。

1 诱导化疗的发展历程以及目前的标准方案TPF 的确立

20 世纪最常用的诱导化疗方案是PF 方案（顺铂+5-氟尿嘧啶）。直至两个关键性的Ⅲ期临床试验证实了将紫杉醇类药物加入诱导化疗方案中，能够提高诱导化疗的疗效，并建立了TPF 方案（多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶）的剂量标准。欧洲TAX323/EORTC24971 试验纳入初治的不可切除进展期HNSCC 患者，TPF 组的患者接受4 个周期的诱导化疗[多西他赛75 mg/m2d1，顺铂75 mg/m2d1，5-氟尿嘧啶750 mg/（m2·d） d1～5]，此后接受放疗。研究结果提示，相较于PF 方案，TPF 方案的患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）（TPFvs. PF：11.0 个月vs.8.2 个月）和中位总生存时间（median overall survival，mOS）（TPFvs. PF：18.8 个月vs. 14.5 个月）显著延长[5]。美国TAX324 试验也得出了相似的结果，该研究扩宽了纳入范围并扩大了样本量（不仅纳入不可切除的HNSCC，同时纳入手术治愈可能性较低的HNSCC 和考虑器官保留的可手术切除HNSCC），在3 个周期TPF 方案[3 个周期多西他赛75 mg/m2d1，顺铂100 mg/m2d1，5-氟尿嘧啶1 000 mg/（m2·d）d1～4]的诱导化疗后，患者接受放疗和卡铂化疗，该研究的结果提示TPF 方案几乎将患者的mOS 延长1 倍（TPFvs.PF：71 个月vs. 30 个月）[6]。此外，研究结果提示，TPF方案在安全性方面同样有显著的优势。在TAX323/EORTC24971 试验中，75.7%的TPF 组患者完成了预定治疗方案，而PF 组仅有65.7% 的患者完成。在TAX324 试验中，TPF 组中需要延迟治疗的患者更少（TPFvs. PF：29%vs. 65%），并且患者出现严重的黏膜炎、恶心、呕吐、口腔炎和听力丧失的概率更低，可能是由于TPF 方案相较于PF 方案，顺铂和5-氟尿嘧啶的总剂量更低[7]。但也需要注意到，在TAX323/EORTC24971 和TAX324 研究中，TPF 组发生3/4 级中性粒细胞减少的患者均显著多于PF 组。其他对比TPF 方案和传统的PF 方案的大型Ⅲ期临床试验还包括Spain 1998、TTCC 2002 和GORTEC 2000-01。

2 诱导化疗在器官保留方面的作用

根据疾病的部位和范围、侵袭情况和取得阴性切缘的可能性，多学科诊疗（multidisciplinary treatment，MDT）可将进展期HNSCC 分为不可切除、临界可切除和可手术切除。而临界可切除或可手术切除的患者又有一部分属于“功能上不可切除（functional inoperability）”，即手术会导致无法接受的功能缺失[7]。据统计HNSCC 患者在癌症患者人群中[1]，自杀率高居第二位。由于头颈部肿瘤手术的特殊性，患者可能面临低生存质量和巨大的心理压力。因此，器官保留对于HNSCC 患者来说非常重要。

诱导化疗在保喉中的作用已达成共识。早期的VALCSG 研究中，332 例喉癌患者随机接受PF→放疗或放疗/手术的治疗方案，两组间生存结果并无显著性差异。EORTC 24 891 研究将纳入的202 例下咽癌患者随机分为手术组（全喉切除+部分下咽切除+颈清→术后放疗）或化疗组（3 个周期PF 方案诱导化疗后，完全缓解者接受放疗，其他患者接受传统治疗），两组的10年总生存率相似，而化疗组的10年保喉生存率约8.7%[8]。在诱导化疗方案的选择这一问题上，GORTEC 2000-01 研究给出了结论，TPF 方案的10年保留喉功能生存率远高于PF 方案[9]。

RTOG 91-11 研究将进展期的声门上型喉癌和声门型喉癌的患者分为3 组，分别接受PF→放疗，同步放化疗（CRT），或单独放疗。远期随访结果提示，同步放化疗在远期保喉率和局控率方面，均明显优于诱导化疗序贯放疗的方案[10]。然而，要明确喉保留策略的最佳治疗方案，期待一项正在进行的SALTORL 试验（NCT03340896）的结果，该研究纳入T2～3、N0～2c期的喉癌和下咽癌，比较目前最好的序贯治疗方案和最好的同步放化疗方案（TPF→放疗vs. 高剂量同步放化疗）。

3 诱导化疗能否为患者带来生存获益

诱导化疗究竟能否为患者带来生存获益，一直存在广泛争议。一些大型Ⅲ期研究发现诱导化疗+放疗/手术/同步放化疗的治疗方案比起相应的单独放疗/手术/同步放化疗治疗方案，并未能改善患者的生存结果。在PARADIGM 研究中，TPF→CRT 对比单独CRT，两组的总生存时间并无显著性差异[11]。DeCIDE 研究的结果也提示TPF→CRT 组和单独CRT 组的总生存时间无显著性差异[12]。GORTEC 2007-02 的结果则提示TPF+西妥昔单抗→CRT 的方案，相较于单独的CRT，也无法获得更长的PFS[13]。最近发表的INTERCEPTOR 研究结果提示，TPF→西妥昔单抗+放疗组和CRT 组的总生存时间差异无统计学意义[14]。中国的一项Ⅲ期研究中也得出了相同的结论，在该研究中可手术切除的进展期口腔鳞癌被随机分为诱导化疗组（TPF→手术→术后放疗）和对照组（手术→术后放疗），两组的生存结果并无显著性差异[15]。最近发表的回顾性配对研究也得出了相似的结果[16]。

与上述研究不同的是，意大利的GSTTC 研究发现，TPF→CRT/西妥昔单抗+放疗对比单独CRT/西妥昔单抗+放疗，显著延长了患者的总生存时间[17]。特别值得关注的是，近期发表的截至目前为止分析进展期HNSCC 治疗方案的最大规模个体病例数据Meta 分析中，作者纳入分析115 项随机对照试验所包含的28 978 例数据，归纳各种治疗方案，发现TPF 方案的诱导化疗序贯局部治疗（手术/放疗）（ICTaxPF-LRT）在所有治疗方案中有效率第二位（按风险比排序），仅次于超分割放疗+同步化疗的方案（HFCRT）。该研究还纳入了大量较早期的研究，此研究实施的过程中，集落刺激因子未在临床中广泛使用，排除了上述研究后，ICTaxPF-LRT 方案的无病生存时间位居各种治疗方案的首位[18]。另一项近期发表的Meta 分析也发现诱导化疗有改善生存结果的趋势，尽管差异无统计学意义[19]。

因此，诱导化疗能否为患者带来生存获益仍无定论。化疗的不良反应可能是限制包含诱导化疗的治疗方案效果的重要因素。此外，精确筛选能够从诱导化疗中受益的亚组人群和探索更好的诱导化疗方案是改善进展期HNSCC 疗效的关键。

4 探讨能够从诱导化疗中获益的亚组人群

尽管目前诱导化疗能否为进展期HNSCC 患者带来生存获益仍然存在争议，但已有研究提示一些高风险的HNSCC 患者可以从序贯治疗方案中获益。在DeCIDE 研究的亚组分析中，N2c-N3 的HNSCC中接受TPF→CRT 的患者在总生存时间方面优于仅接受CRT 的患者，尽管差异未达到统计学意义[12]。对诱导化疗反应的差异还体现在原发灶所处的不同解剖部位。以色列的一项回顾性研究报道提示相较于单独CRT，诱导化疗→CRT 的治疗方案能够延长下咽癌患者的mOS，并提高CRT 后第一次影像评估时的完全缓解率，但无法改善喉癌患者的生存结果[20]。TTCC 2 503 研究的亚组分析则提示，喉/下咽组的患者能够从诱导化疗中获益，口腔/口咽组的患者则无法获益。此外，该研究的亚组分析还提示诱导化疗能够延长ECOG 评分为0 的患者的治疗失败时间（time to treatment failure，TTF）[21]。美国M.D. Anderson 癌症中心的回顾性分析发现，经过2 个周期诱导化疗，63.3%的口腔鳞癌患者达到部分完全缓解或部分缓解，病情缓解者的预后远优于未缓解者，而在疾病缓解者中，40.8%的患者实现器官保留[22]。该机构的另一项聚焦于口咽癌的回顾性分析的结果则提示，接受诱导化疗的口咽癌患者预后较差，结果差异具有统计学意义。其认为，诱导化疗的患者在后续治疗中更多的使用卡铂而非顺铂，并且有更多的患者无法按计划完成预定的治疗，这些可能是导致此结果的原因。提示该研究两组患者的基线并不均衡，这是回顾性研究的局限性[23]。

5 如何减少诱导化疗的不良反应

大量研究提示，诱导化疗的不良反应很大程度上限制了诱导化疗的疗效[7，24]。在TPF 诱导化疗和随后的同步放化疗中均使用顺铂会导致难以耐受的高毒性和较低的治疗完成度。分析诱导化疗毒性的回顾性研究提示，营养状态较差和肝功能异常是诱导化疗不良反应相关死亡的高危因素[25]。在选择治疗方案时，需要考虑上述因素。目前，有研究在分析降低诱导化疗不良反应。一项纳入82 个病例的随机对照试验比较了TPF 诱导化疗的周方案和传统的3 周方案，发现两者的疗效相似而周方案的不良反应更低[26]。一项Ⅱ期研究则希望通过采用剂量密集化疗的模式降低TPF方案的不良反应，结果发现剂量密集型TPF 是有效、可耐受的治疗方案[27]。

基于人种的差异，化疗的耐受性对于亚洲患者尤为重要。日本的一项观察性研究探讨了在无法耐受TPF 方案的人群中使用紫杉醇+卡铂+西妥昔单抗作为诱导化疗的方案，共有87%的患者疾病实现缓解，研究结论是该方案是一项可选的、可耐受的诱导化疗方案[28]。韩国的一项全国范围内多中心回顾性研究则发现，约49%的患者接受了TP 方案，该方案是韩国最常用的诱导化疗方案，约27% 的患者接受了TPF方案，这可能是韩国医疗机构对于TPF 方案不良反应的一种妥协性选择[29]。中国的一项多中心的Ⅲ期研究则寄希望于减少多西他赛和顺铂的剂量以降低不良反应，该研究将患者随机分为剂量调整TPF 组[多西他赛60 mg/m2，d1，顺铂60 mg/m2，d1，5-氟尿嘧啶750/（m2·d），d1 ～5] 和PF 组[ 顺 铂75 mg/m2，d1，5-氟尿嘧啶750 mg/（m2·d），d1～5]，结果发现两组间生存结果无显著性差异，诱导化疗后缓解率TPF 组显著高于PF 组，但放疗后两组的缓解率呈显著性差异[30]。该研究的阴性结果提示今后需进行其他探索以更好的适应中国患者的体质。

6 结语与展望

由于目前的标准方案TPF 仍然在有效性、不良反应等方面存在局限性。因此，有必要进一步探索新的诱导化疗方案。白蛋白结合型紫杉醇（nabpaclitaxel，A）以人血清白蛋白作为载体，相比于普通紫杉醇，避免了助溶剂引起的严重不良反应，且不需要用药前的复杂预处理，理论上给药剂量更高、靶向性更强、疗效更好。美国的一项研究探索单药白蛋白紫杉醇、白蛋白紫杉醇+顺铂（AP），白蛋白紫杉醇+顺铂+5-氟尿嘧啶（APF），白蛋白紫杉醇+顺铂+5-氟尿嘧啶+西妥昔单抗（APF-C）等多种诱导化疗方案在进展期HNSCC 中的有效性和安全性，并取得了较好的初步结果（APF 方案的完全缓解率约77%）[31-32]。但目前尚无比较包含白蛋白紫杉醇在内的诱导化疗方案和传统诱导化疗方案的Ⅲ期随机对照试验，本中心正在开展的Ⅲ期研究（NCT04766827）有望为该临床问题提供高等级循证医学证据。

西妥昔单抗是较早被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于HNSCC 的靶向药，此前一些小规模研究探索将西妥昔单抗加入到诱导化疗方案中。而近期发表的AGMT 研究是一项Ⅱ期随机对照研究，患者随机接受TPF 方案或TPC 方案（紫杉醇+顺铂+西妥昔单抗）的诱导化疗，TPC 组的客观缓解率为74.5%，而TPF 组为63.3%，但差异无统计学意义。除皮肤不良反应外，TPC 组的不良反应相对轻微[33]。也有研究者尝试将尼妥珠单抗加入到诱导化疗方案中，同样取得了相对较好的结果。

随着帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武单抗（nivolumab）获美国FDA 批准将HNSCC 作为适应证[1]，免疫检查点抑制剂等肿瘤免疫方面的药物获得越来越多的关注。中国的一项研究将信迪利单抗（sintilimab）加入到诱导化疗方案（TPF+sintilimab）中，发现加入免疫靶向药可显著提高客观缓解率并延迟PFS[34]。德国的研究者则尝试了双靶点联合的免疫治疗策略，将德瓦鲁单抗（durvalumab，PD-L1 抑制剂）和曲美木单抗（tremelimumab，CTLA4 抑制剂）联合加入到多西他赛和顺铂的诱导化疗方案中，并有60.3%的患者的疾病达到完全缓解，优于单独的传统诱导化疗[35]。此外，还有一些免疫治疗用于HNSCC 诱导治疗的尝试正在研究当中，如NCT02997332、NCT0-2955290、NCT03174275、NCT03894891。目前将免疫治疗策略应用于诱导治疗的探索还处于起步阶段，期待今后有更多的Ⅲ期研究带来阳性结果。

对于一些特定人群如具有铂类禁忌或高危出血倾向等情况的患者，应采用何种诱导化疗方案，目前仍少有研究。期待今后有更多研究能为这些特定患者的治疗提供临床依据。

综上所述，目前TPF 仍是高级别循证医学证据所支持的诱导化疗标准方案。需要全喉切除或把器官保留作为主要目标的患者能够从TPF 诱导化疗中确切获益。诱导化疗能否延长进展期HNSCC 患者的生存时间仍存在争议，但本研究坚信有亚组人群能够从中受益，而这样的精确人群仍有待进一步细分和明确。此外，探索更为有效、不良反应更少的新诱导化疗方案，将是今后研究的重要方向。