路楚凡 周亚竹 田盼盼 梅风君

患者女性，46 岁。主因头痛、恶心呕吐伴视物重影1 个月余，于2020年10月在河北医科大学第四医院linebreak/>收治入院。阳性体征：双眼外展受限，双眼视力0.4/0.5，脑膜刺激征（+）。头MRI 示：两侧大脑半球脑沟内线状高信号影。胸CT 示：右肺下叶亚实性结节（图1）。因结节周围血管丰富无法获取病理，故行腰椎穿刺术获取脑脊液作为液态活检标本：压力400 mm H2O，细胞学检查找到癌细胞，考虑肺来源的腺癌。血+脑脊液全基因检测：脑脊液中检测到EGFR 21 外显子突变，血浆未检测到肿瘤特有突变，诊断为：1）脑膜癌病；2）右肺腺癌。根据基因检测结果给予奥希替尼靶向治疗联合鞘内注射化疗，辅以对症治疗。经治疗后患者症状明显改善；头MRI 示：脑膜转移较前好转（FLAIR 序列上异常信号呈弥漫性，不典型，难分辨，结合脑脊液细胞学考虑为脑膜转移征象），见图2；胸CT 示：右肺结节未见变化；脑脊液压力降低，肿瘤细胞数减少。随访截至2021年5月。

图1 胸CT（箭头示右肺下叶结节）

图2 治疗前后头部增强MRI

小结研究表明，3%～5%的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者会出现脑膜转移（leptomeningeal metastases，LM），伴有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）驱动基因突变者发生率可达9%～10%[1]，其中约5%的患者以LM 症状首次就诊[2]。本例患者确诊LM 时无呼吸系统症状，无肿瘤病史，需取病理明确诊断并指导后续治疗，此时体现出“液态活检”的优势，运用二代测序技术检测到脑脊液存在EGFR 突变，由于EGFR 突变在肺癌中具有高度特异性，证实了本例患者原发肿瘤为EGFR 突变的NSCLC，并指导后续靶向治疗。

多数LM 患者首发为头痛、颅神经、脊神经受损症状[3]，诊断金标准为脑脊液中找到癌细胞或典型LM 症状结合MRI 发现脑膜强化[4]。循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）较脑脊液细胞学敏感度更高，可作为补充诊断方法。一般最常见的液态活检样本为外周血，但由于血脑屏障的存在，脑膜转移瘤释放的ctDNA 片段难以进入血液，且外周血中大量正常组织来源的游离DNA 同样使ctDNA 占比缩小，故外周血ctDNA 对脑转移灶的诊断作用有限，脑脊液ctDNA 可更好地反映颅内转移灶的基因组情况[5]。同样解释了本例患者在脑脊液中检测到EGFR 突变，而外周血中未见突变。

脑脊液ctDNA 可用于指导治疗。约50%的NSCLC 患者存在EGFR 突变，但其基因状态基于肺组织而非脑脊液[6]，通常治疗后再次对原发肺组织及脑脊液标本进行检测时，原发组织可能发生T790M 二次突变，而脑脊液ctDNA 仍保持与原发肺组织首次检测突变基因一致[7]，此时仍可进行原有药物加量或选用更高级别的药物，对脑转移灶及原发病灶起到靶向治疗作用；对于初诊即有颅内转移的EGFR 突变的NSCLC 患者也可直接选择高级别的靶向药物治疗。本例患者通过液态活检技术获取脑脊液ctDNA 检测到EGFR 突变，指导选择第3 代EGFR-TKIs 靶向治疗结合鞘内注射化疗，经综合治疗后临床症状、脑脊液细胞学及头颅影像学均好转，原发病灶维持稳定，本例诊治为日后无法获取组织病理的LM 治疗提供经验。

脑脊液ctDNA 动态监测在肿瘤疗效预测方面同样具有重要价值。研究显示，对规律应用奥希替尼的患者动态监测，当病情出现变化时，部分患者脑脊液ctDNA 中EGFR 丰度上升，且优先于临床表现，可作为疾病进展时的预警[8]，所以治疗过程中可多次送检脑脊液ctDNA，明确EGFR 丰度变化情况，以及时调整治疗。有研究表明，NSCLC-LM 患者预后极差，如不积极治疗自然生存期仅6～8 周[9]。本例患者确诊肺腺癌脑膜转移至随访截止已生存7 个月，且生存质量高。通过液态活检技术获取脑脊液ctDNA 进行二代测序反映LM 患者的基因突变谱，并指导治疗是本例患者取得显著疗效的基础，也是目前LM 领域研究的热点话题。期盼有更多的患者可以从该项技术中受益，为后续研究提供宝贵的经验。