徐婷婷，宋伟伟，承璐潇，吉宁飞，黄 茂*

1南京医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科，2老年科，江苏 南京 210029

慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonarydisease，COPD）简称慢阻肺，是全球常见慢性病及致死的主要原因之一，产生巨大的经济负担［1］。2007年钟南山等研究发现我国40 岁以上COPD 患病率为8.2%，2018年王辰等进行中国成人肺健康研究表明我国40岁以上成人COPD患病率为13.7%，患病总人数近1 亿人［2］，患病率及患病人数较前有所上升［3］。COPD 以呼吸道症状和持续气流受限为特征，因急性加重而住院的COPD 患者死亡风险更高［4］。目前慢性阻塞性肺病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）诊断基于患者主观症状，缺乏客观指标判别患者入院时病情，因此，探索简便的生物标志物以早期识别AE⁃COPD人群，对评估病情、制定治疗方案至关重要。

目前多项研究发现部分AECOPD 为嗜酸性粒细胞（eosinophil，EOS）表型即气道EOS聚集的炎症反应，证实血EOS可预测慢阻肺患者未来急性加重风险，但关于血EOS与AECOPD 的严重程度及转归的关系尚缺乏了解。

关于EOS 型AECOPD 的定义尚无统一意见，参考国内外研究结果，AECOPD外周血EOS≥2%的界值和痰液EOS≥3%相关性最敏感（敏感性90%）［5-6］。本文采用EOS 作为标志物，定义外周血EOS≥2%为EOS⁃AECOPD，将研究对象分为EOS⁃AECOPD（外围血EOS≥2%）和非EOS⁃AECOPD（外围血EOS＜2%）两组，比较两组患者基本临床信息、住院期间病情、细菌感染情况和住院结局等指标。

1 对象和方法

1.1 对象

回顾性收集2017年1月1日—12月31日期间因AECOPD 入住南京医科大学第一附属医院的患者。纳入标准：符合重度AECOPD诊断，年龄≥40岁，入院24 h内有血常规结果，多次入院患者取第1次数据。排除标准：①合并变应性疾病，如支气管哮喘者；②合并活动性肺结核、支气管扩张伴感染、间质性肺病者；③合并其他风湿性疾病累及肺脏；④精神疾病患者，不能准确判断是否加重者。本研究共收集352例患者信息，排除106例，纳入246例。本研究经院伦理委员会批准，并知情同意。

1.2 方法

根据纳排标准，收集重度AECOPD 住院患者的基本临床情况及住院结局等指标。主要研究事件：住院期间病情，将住院期间告病危患者的病情定义为病危，余为非病危。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0分析软件处理数据，符合方差齐性、正态分布的定量资料用均数±标准差（）表示，两组间比较用t检验；不符合正态分布的定量资料或有序变量用中位数（四分位间距）表示，两组间比较用Mann⁃WhitneyU非参数检验，3 组以上比较用Kruskal⁃Wallis检验；对于二分类资料，用频数、百分比描述，组间比较用卡方检验。对有统计学意义的指标行二元多因素Logistic 回归分析探索与住院病情相关的变量。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基本临床资料比较

本研究共纳入246 例患者资料，其中EOS⁃AE⁃COPD患者63例（25.6%），非EOS⁃AECOPD患者183例（74.4%），两组性别、住院天数、病程长短、吸烟状态和吸烟指数、白蛋白（albumin，ALB）、肌酐、肾小球滤过率估计值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、D⁃二聚体差异无统计学意义（P＞0.05）。非EOS⁃COPD 患者年龄较大，白细胞（white blood cell，WBC）、中性粒细胞（neutrophil，NE）、中性粒淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、尿素氮均较高，淋巴细胞（lymphocyte，LYM）、钙离子较低。两组患者基本信息比较具体见表1。

2.2 两组合并症及治疗转归情况

表2 分析了EOS⁃AECOPD 和非EOS⁃AECOPD两组患者并发症、静脉使用激素、住院期间病情严重程度、住院结局的情况。两组患者心脑血管事件、心律失常、肺心病比例及合并症个数差异无统计学意义，EOS⁃AECOPD 组患者合并呼吸衰竭比例是28.6%，非EOS⁃AECOPD 组为51.4%，差异有统计学意义（P=0.002）。两组患者住院期间全身静脉使用糖皮质激素占比分别为31.7%和59.0%，组间差异有统计学意义（P＜0.001）。EOS⁃AECOPD患者较非EOS⁃AECOPD 患者住院期间病情危重患者比例低（17.5vs.35.5%，P=0.007）、住院期间死亡比例低（0vs.8.2%，P=0.041），两组间差异有统计学意义。

2.3 AECOPD患者病情的多因素分析

首先对影响AECOPD 患者住院期间病情的因素行单因素回归分析，得出对住院期间病情严重（是否病危）有意义的指标为：年龄、病程、WBC、NE、LYM%、EOS、EOS%、NLR、ALB、尿素氮、肌酐；行二元多因素Logistic分析，结果显示EOS≥2%是患者病情危重的保护性因素［OR（95%CI）=0.271（0.105～0.700），P＜0.05］，肺心病、呼吸衰竭、高NLR是患者病情危重的独立危险性因素（P＜0.05，表3）。

3 讨论

AECOPD 指呼吸困难加重、痰量增加、咳黄痰等症状，需要改变当前治疗方案［7］，急性加重导致患者肺功能下降、并发症增多、病死率增加［8-9］。目前其诊断依赖患者临床表现，然而其病理特点和临床特征各异，需要有效的生物标志物互相区分。为了客观鉴别COPD 加重表型，指导治疗，Bafadhel等［6］将COPD分为4种表型，其中以EOS作为生物标志物的EOS⁃COPD 患者急性加重期气道EOS 升高，且未来急性加重风险更大，对吸入型糖皮质激素治疗反应更好［10］，最新指南也推荐EOS作为指导吸入性糖皮质激素使用的标志物［7］。目前研究多探讨EOS⁃COPD与急性加重率和糖皮质激素治疗反应性之间的关系，对于重度EOS⁃AECOPD患者的住院转归研究较少。本文通过比较EOS⁃AECOPD 和非EOS⁃AECOPD 两组住院患者的基本临床资料、病情和转归，旨在探究重度急性加重人群的血EOS和急性加重病情严重程度的相关性，识别病情严重的AECOPD患者，指导早期精准治疗。

表1 两组基本临床资料比较Table 1 Comparison of baseline characteristics between two groups

表2 两组合并症及治疗措施和出入院病情的对比Table 2 Comparison of complications，treatment and con⁃ditions

表3 AECOPD患者病情⁃病危的多因素分析Table 3 Multi⁃factor analysis of critical AECOPD pa⁃tients

本研究共纳入重度AECOPD 患者246 例，其中EOS⁃AECOPD患者63例（25.6%），与以往报道的EOS⁃AECOPD约占总AECOPD的10%～66%相近［10-11］。本研究发现，与EOS⁃AECOPD 组相比，非EOS⁃AECO⁃PD组患者年龄大、NLR高、淋巴细胞比例低、钙离子低、合并呼吸衰竭比例和病情危重比例高、全身静脉使用激素多，病死率高，EOS⁃AECOPD 组患者病情更轻，呼吸衰竭比例更少，住院结局更好。多因素回归分析提示，高NLR、合并肺心病、呼吸衰竭的患者病情更严重，低EOS（EOS＜2%）是患者病情危重的独立危险因素，EOS≥2%的急性加重患者病情严重程度相对较轻。关于NLR和AECOPD的关系，有研究发现NLR和AECOPD 病情严重程度正相关［12］。根据指南，对于病情严重患者，可以短期全身静脉应用糖皮质激素，本研究表明非EOS⁃AECOPD患者病危比例高，EOS⁃AECOPD 患者病危比例低，可能因为非EOS⁃AECOPD患者住院期间病情较重，临床医生经过评估后，倾向于全身使用糖皮质激素。关于EOS 水平和AECOPD 的关系，研究发现EOS 较高的COPD 患者肺功能较好、生活质量更高、感染更少、生存时间更长，存活结局可能更好［5，13］。外围血EOS降低与急性加重程度有关，有研究发现非EOS⁃AE⁃COPD 患者需要无创通气的比例大、无创通气失败率高，感染败血症及病原体耐药的比例都更高，患者病情更重，入住重症监护病房（intensive care unit，ICU）比例、住院时间和病死率增加［14-15］。EOS 可发挥固有免疫作用，还可放大Th1型免疫反应，非EOS⁃COPD 和EOS⁃COPD 患者急性加重具有异质性，急性加重时气道炎症反应类型不完全相同，鼻病毒感染引起COPD急性加重时，通过核因子⁃kappa B（nucle⁃ar factor⁃kappa B，NF⁃κB）诱导黏附分子⁃1 的表达，释放趋化因子，激活趋化因子受体3，募集EOS浸润气道，促进组织局部EOS增加，可能导致COPD的急性加重。使用糖皮质激素时，激素与细胞质内的糖皮质激素受体结合后，影响NF⁃κB 转录速度，抑制趋化因子基因表达，拮抗促炎基因表达，减少EOS的趋化和激活，发挥抗炎作用［16-17］。两组间的病情和结局的差异可能是糖皮质激素治疗后，与低EOS⁃AECOPD 患者相比，EOS⁃AECOPD 患者对糖皮质激素治疗反应更好，糖皮质激素可以改善肺功能和氧合情况，减轻AECOPD 急性加重的症状，好转更加迅速［6，10］。本研究为回顾性研究，根据EOS 高低分组，无法完全匹配研究对象信息，结果表明非EOS⁃AECOPD组患者年龄更大，差异存在统计学意义，在分析结局指标时，将年龄纳入多因素回归模型，结果表明年龄不是患者病情严重程度的独立影响因素，低EOS是患者病情严重的独立危险因素。

本回顾性研究客观、多次审核患者的住院结局，发现住院期间15例（8.2%）的死亡AECOPD患者均来自非EOS⁃AECOPD 组，死亡第一诊断均为“慢性阻塞性肺病急性加重”，其中6例第二诊断为“2型呼吸衰竭”，3 例为“1 型呼吸衰竭”，3 例为“肺部感染”，2 例为“冠状动脉粥样硬化心脏病”，1 例为“慢性肺源性心脏病”。EOS⁃AECOPD 组中住院期间无人死亡（P=0.014），提示低EOS 型AECOPD 患者医院病死率较高，高EOS型AECOPD 患者治疗后存活率更高。以往有多项研究支持这一观点，使用糖皮质激素的EOS⁃COPD 患者住院时间和病死率更低、住院结局更好［18］。EOS 较低的非EOS⁃AECOPD 患者医院败血症概率大、容易出现抗生素耐药、病情更重、预后更差、死亡风险更高［14，19］。DECAF 评分能较好地评估COPD 患者死亡概率，其中将低EOS列为预测COPD 高病死率的因子［20］，减少痰液或血液中EOS可降低死亡风险［15］，这一问题仍需进行更多的大样本、前瞻性、双盲、平行对照研究。

本研究将重度AECOPD 患者分为EOS⁃COPD组和非EOS⁃AECOPD 组，发现非EOS⁃COPD 组患者入院病情较重、并发呼吸衰竭比例大、静脉使用糖皮质激素多、病死率高；血EOS 可指导判别COPD急性加重表型、评估急性加重程度、预测治疗结局，从而在入院早期针对高危人群积极治疗，对临床实践有一定价值。