王久兰 何 伟 李华碧

四川省广安市人民医院(638000)

卵巢癌(OC)是妇科恶性肿瘤，以上皮性肿瘤居多。因缺乏早期诊断和筛查方法，导致早期卵巢病变不易发现[1]。手术为早期OC治愈方法，但就诊时多为晚期[2]。晚期OC患者因肿瘤已发生广泛性种植、转移，即使行根治性切除，2/3患者5年内因复发或转移而死亡[3]。紫杉醇(PTX)联合顺铂(DDP)方案因有较大的消化道毒性在临床应用较局限[4]。奈达铂(NDP)与DDP有相当疗效，且胃肠道以及肾毒性更低。多西他赛(DOC)是PTX的衍生物，作用机制相同，已证实DOC与NDP联用可较好治疗肺癌、食管癌等[5]。但对晚期OC患者的免疫功能以及肿瘤标志物的影响目前较少见。基于此，本研究将DOC联合NDP应用于晚期OC患者，探讨该方案的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选本院2016年3月—2018年6月诊治的晚期OC患者80例临床资料进行回顾性分析。排除标准：①存在化疗禁忌证；②合并其他恶性肿瘤；③依从性差。纳入标准：①符合OC诊断标准[6]，且为晚期；②预估生存期>3个月；③近4周内未接受过放疗和化疗；④临床资料完整。根据患者化疗方案分组，NDP联合DOC治疗42例为DN组，另38例为TP组。本次研究符合卫生部《涉及人的生物医学研究伦理审查办法(试行)》及赫尔辛基宣言关于生物学人体试验的相关规定。

1.2 方法

TP组：PTX联合DDP化疗。其中PTX(扬子江药业集团，剂量175mg/m2)；DDP(江苏豪森药业有限公司，剂量70mg/m2)，上述药物均1次/d，静脉滴注。DN组：注射用DOC联合NDP化疗。DOC(江苏恒瑞医药股份有限公司，剂量75mg/m2)，NDP(齐鲁制药厂，剂量80mg/m2)，上述药物均1次/d，静脉滴注。3周为1个疗程，两组均治疗6个疗程。

1.3 观察指标

①疗效：治疗6个疗程后，以实体瘤的疗效评估标准为依据[7]，完全缓解为病灶消失，持续时间≥4周；部分缓解为病灶最大直径缩小≥30%，持续时间≥4周；稳定为病灶最大直径缩小<30%或增加<20%；疾病进展为病灶最大直径增加≥20%或发现新病灶。有效率=完全缓解率+部分缓解率，疾病控制率=1-疾病进展率。②血清糖类抗原125(CA125)、人附睾分泌蛋白4(HE4)水平：治疗前后检测患者血清HE4(电化学发光法，罗氏发光免疫仪，罗氏原装试剂)水平和血清CA125(普通化学发光法，贝克曼DX2800发光分析仪，Beckman 原装试剂)。③免疫功能：治疗前后检测T细胞亚群(CD3+、CD4+和CD8+，流式荧光法，贝克曼库尔特生产的全自动流式细胞仪及原装试剂)和自然杀伤(NK)。④生存率：在结束6个疗程治疗后，随访患者1、2年生存率，以电话、门诊以及上门等随访为主。⑤不良反应：消化道反应、骨髓抑制等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1一般临床资料

两组一般资料均衡可比(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 治疗疗效

两组疾病控制率、治疗有效率比较无差异(P>0.05)。见表2。

表2 两组疗效对比[例(%)]

2.3 血清CA125、HE4水平

治疗前两组血清CA125和HE4水平无差异(P>0.05)，治疗后DN组两项指标水平均低于TP组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清CA125、HE4水平对比

2.4 免疫功能水平

治疗前两组CD3+、CD4+、CD8+和NK水平无差异(P>0.05)，治疗后DN组上述指标水平高于TP组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后免疫功能水平对比

2.5 生存率

患者1年生存率DN组(35例，83.3%)与TP组(25例，65.8%)无差异(χ2=3.275，P=0.070)，2年生存率DN组(28例，66.7%)高于TP组(17例，44.7%)(χ2=3.899，P=0.048)。见图1。

图1 2年生存曲线分析

2.6 不良反应

两组患者肝肾功能异常发生率无差异(P>0.05)，白细胞减少和胃肠道反应发生率DN组低于TP组(P<0.05)。见表6。

表6 两组不良反应发生情况对比[例(%)]

3 讨论

在妇科恶性肿瘤中，OC的发病率、死亡率等占据前列[8]。部分学者推测可能与遗传、免疫功能低下、接触放射线等多种因素相关，还可能与不健康饮食和生活习惯等密切相关[9]。手术前后辅以化疗是公认的标准方案，是控制癌症病情的重要方法。PTX联合DDP是治疗OC的首选方案，目前少有化疗方案的临床结局能超过该方案，也没有哪种方案能比姑息治疗明显延长OC患者的生存期。但PTX水溶性差、DDP毒副作用大等均是临床应用一大挑战，促使临床研究对寻找更适合OC的化疗方案做出了很多尝试。

NDP是一种DDP类似物，进入人体细胞后会断裂形成铂离子和甘醇酸酯配基，以抑制NDPA复制，杀灭癌细胞[10]。已有临床前试验证实NDP治疗OC至少具有不劣于DDP的疗效。DOC的抗OC作用近年被临床研究证实。在进入人体细胞后，通过增强微管聚合形成稳定的微管束，对癌细胞分裂产生抑制作用[11]。黄丽红等[12]认为NDP联合DOC可较好控制晚期OC病情。本研究结果显示两组疾病控制率无明显差异，可能与NDP与NDPA结合的碱基位点以及方式相同有关；治疗有效率方面，DN组略高但无统计学差异，推测可能与样本病例数较少有关，仍有待扩大样本量分析。

CA125和HE4均是重要的OC血清肿瘤标志物。CA125随着OC患者病情进展呈现升高趋势[13]；HE4在OC上皮细胞中具有高度表达性，也是辅助诊断OC的重要指标。本研究显示，DOC联合NDP可有效降低晚期OC患者血清CA125和HE4水平。DOC相比于PTX，溶解性能好，可在细胞内以高浓度持续较长时间，其生物利用度高于PTX；同时相比于DDP或者PTX，无交叉耐药性，可更好地作用于患者本身，故与NDP联用可更好降低肿瘤标志物水平[14]。

晚期OC患者受疾病和化疗因素影响，身体免疫功能较差，长期抑制状态影响机体抗肿瘤治疗效果[15]。本研究显示DOC联合NDP治疗晚期OC可减轻对患者免疫功能损伤。考虑其原因，可能是DOC进入人体后，经吞噬细胞吞噬后刺激免疫系统，从而提高免疫功能。化疗产生的不良反应是影响患者化疗依从性的重要因素。郝光军等[16]研究也表明该方案相比于PTX、DDP方案毒副作用更小。本研究也显示DOC联合NDP可有效减轻化疗不良反应。考虑可能与DOC、NDP均具有较好的水溶性、交叉耐药性少等因素有关。

晚期OC患者治疗的主要目的在于延长生存时间，本研究显示DOC联合NDP可有效延长患者生存时间。其原因可能与患者耐受性、化疗配合度等有关，同时还与该方案化疗不良反应轻、抗肿瘤活性更高等因素有关。

综上所述，DOC联合NDP应用于晚期OC治疗可有效降低患者血清CA125和HE4水平，减少免疫功能损伤，减轻患者化疗不良反应，提高生存时间。但本研究为回顾性分析，且受时间和经费限制，选取病例数和随访年限均较小，在研究对象的选择是也容易产生偏倚，故仍需后续研究以完善结论。