吴碧玉 陈胜良

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所(200001)

传统认知中，胃轻瘫(gastroparesis)是指无机械性梗阻情况下出现的胃排空(gastric emptying)延迟，临床表现主要包括恶心、呕吐、早饱、餐后饱胀感、腹胀、上腹痛、体质量减轻等[1]。胃轻瘫病因复杂，可继发于糖尿病或腹部手术后，但更为常见的是病因不明的特发性胃轻瘫(idiopathic gastroparesis)，约占总患病人数的36%[2]。新近研究[3]显示，许多胃轻瘫患者的胃排空状态(存在或不存在胃排空延迟)频繁改变。肠-脑互动紊乱现象及其机制研究揭示了部分原先归类为特发性胃轻瘫的病例或可归因于精神心理应激反应。

胃轻瘫的诊断基于以下三个方面：临床症状、胃排空延迟的客观证据以及排除胃肠道梗阻性疾病。然而，研究显示胃排空状态与临床症状之间的相关性并不强，胃排空延迟与腹胀、餐后饱胀感等症状不一定是因果关系[4]。胃轻瘫的治疗以改善营养状态、缓解症状为原则[1]。既往认为胃轻瘫属于罕见病，社区患病率仅为0.01%[5]。然而，进入21世纪以来，人类在社会心理应激、自然环境、营养和卫生状况等诸多方面发生了巨大的变革，尤其是我国社会经济各层面的发展速度尤为迅猛，相应地，消化系统疾病谱也发生了巨大的变化，包括胃轻瘫在内的胃肠道功能性疾病发病率升高，成为临床实践中的主要挑战之一。随着肠-脑互动紊乱、脂质代谢炎症、肠道微生态以及神经免疫炎症、消化道黏膜通透性改变等方面理念的更新，以及内镜技术、肠壁透壁活检、肠神经和平滑肌超微结构观察等技术的进步，目前对胃轻瘫的认识，在疾病实体概念、病因和发病机制、流行病学资讯、临床表现特征，特别是临床处理等方面都发生了相应的改变，本文将针对这些改变逐一述评并展望。

一、胃轻瘫的流行病学、临床表现和自然史

美国的资料显示，1996—2006年期间胃轻瘫的年龄调整发病率为6.3/10万人年(女性9.8/10万人年，男性2.4/10万人年)；发病率随年龄增长而增加，60岁及以上年龄段发病率最高，为10.5/10万人年；2007年年龄调整患病率为24.2/10万(女性37.8/10万，男性9.6/10万)，女性与男性患病率之比为3.9∶1[6]。该研究还发现，2001—2006年期间的胃轻瘫发病率与1996—2000年期间相比呈明显上升趋势，发病率的升高提示社会心理、环境等因素或是胃轻瘫重要的影响因素。关于胃轻瘫作为一个疾病实体的概念尚存在较多争议，主要有以下两个观点：“真正的胃轻瘫”，即典型症状关联胃排空闪烁显像发现胃排空延迟；“可能的胃轻瘫”，即典型症状和内镜检查发现胃内食物潴留，或无症状但伴有胃排空延迟，或仅有典型症状而无胃排空延迟证据。Pasricha等[3]的研究发现，胃轻瘫与功能性消化不良(functional dyspepsia)患者的基线临床特征和上消化道症状高度相似，42%的确诊胃轻瘫患者的胃排空状态在48周随访期内发生显著变化，由存在胃排空延迟转变为无胃排空延迟，但临床症状并无明显变化，即症状与胃排空状态之间缺乏关联性，由此认为功能性消化不良与胃轻瘫可能具有同一临床病理学机制：胃神经肌肉功能障碍。该研究对胃轻瘫的临床实践、疾病分类、病理生理学研究和新疗法的发展均具有重大意义。

胃轻瘫表现为提示来源于上消化道(胃和十二指肠)动力紊乱的症候群，这些症状应与无明显机械性梗阻情况下胃内容物异常潴留的客观证据相关。餐后饱胀感、早饱、恶心、呕吐、腹胀是最初提出的胃轻瘫的主要症状[1]。约95%的胃轻瘫患者有恶心主诉，早饱和餐后饱胀感可见于50%～60%的患者[7]。糖尿病胃轻瘫(diabetic gastroparesis)和特发性胃轻瘫的总体症状严重程度评分相似，但糖尿病胃轻瘫患者上消化道疾病症状严重程度量表(Patient Assessment of Upper Gastrointestinal Disorders-Symptoms, PAGI-SYM)的恶心/呕吐评分更高，超过50%的糖尿病胃轻瘫患者长时间呕吐(每天数小时至超过10 h/d)，而特发性胃轻瘫患者有严重恶心、呕吐症状者仅占24%。3/4的胃轻瘫患者诉呕吐与进食有关联。糖尿病胃轻瘫患者还有早餐前呕吐主诉。多达40%的胃轻瘫患者报告严重腹胀(胃轻瘫主要症状指数, gastroparesis cardinal symptom index, GCSI≥4)，且与女性、超重、肠道功能改变和益生菌的使用有关。腹胀症状与病因、吸烟与否和胃排空状态无关。腹痛见于超过80%的胃轻瘫患者，尤其是伴有相关肠功能障碍者；约2/3的患者报告中重度上腹痛，中重度腹痛更多见于特发性胃轻瘫患者，且与非急性发作的胃轻瘫、肠功能障碍、使用阿片类药物以及使用镇吐药有关，与胃排空延迟程度或糖尿病神经病变无明显关联。较之以恶心/呕吐为主要症状的胃轻瘫患者，以腹痛为主要症状者生活质量更差。抑郁和焦虑评分与胃轻瘫症状的严重程度呈正相关，但不同胃排空延迟病因和严重程度患者的精神心理障碍并无明显差异[7-10]。上、下消化道症状重叠在胃轻瘫患者中非常普遍，提示了胃-肠道功能的相互影响，或存在共同的病因和发病机制，以及精神心理因素的参与等，这也是未来胃轻瘫诊治实践中的焦点问题。

一项大样本前瞻性随访研究[11]显示，2/3以上的胃轻瘫患者在一年内不会出现好转；症状在治疗48周后改善(GCSI下降≥1)的预测因素包括男性、年龄≥50岁、中重度胃轻瘫(4 h胃潴留>20%)、有感染性前驱症状；超重/肥胖、中重度腹痛、严重胃食管反流和中重度抑郁则与GCSI随时间推移而改善的概率较低有关。与2型糖尿病胃轻瘫患者相比，1型糖尿病胃轻瘫患者基线胃排空延迟更明显，住院时间更长，糖化血红蛋白(HbA1c)水平更高且更为焦虑，48周随访期内的促动力药、质子泵抑制剂、抗焦虑药和胃电刺激使用更多；而2型糖尿病胃轻瘫患者年龄更大，体质量更高，并发症、腹胀和餐后饱胀感症状更多，阿片类药物的使用增加[12]。使用阿片类药物，特别是强效的吗啡、氢可酮、羟可酮、美沙酮、氢吗啡酮等药物的胃轻瘫患者往往症状和胃排空延迟更重，生活质量更差，医疗资源耗费更大[13]。

二、胃轻瘫的病因、危险因素和发病机制

1. 病因和危险因素：传统观点认为糖尿病是胃轻瘫的典型病因[1]，但近年流行病学资料显示糖尿病胃轻瘫占比不足1/3(29%)，术后胃轻瘫和特发性胃轻瘫分别占13%和36%；以人群为基础的研究表明，在10年随访期内，1型和2型糖尿病患者分别仅有5.2%和1.0%发生胃轻瘫[2]。特发性胃轻瘫是最常见的胃轻瘫病因类型，美国国立卫生研究院胃轻瘫临床研究联盟(GpCRC)数据显示，50%以上的胃轻瘫患者为特发性胃轻瘫，女性患者更多见[7]。一个令人意外的临床现象是超重/肥胖与胃轻瘫呈正相关[14-15]，与既往胃轻瘫常伴发体质量减轻和营养不良的临床印象相悖，这一发现提示脂质氧化应激作为肥胖相关的促炎状态与胃轻瘫成因之间或有潜在联系。

2. 发病机制：胃肠道感觉运动功能主要由肠外神经系统，即交感、副交感神经系统与肠神经系统相互协调进行调控[16]。副交感神经系统兴奋促进胃肠道运动、腺体分泌，抑制括约肌功能，交感神经系统的作用则与之相反。肠神经系统局部调节平滑肌的收缩和松弛，根据所表达神经递质的差异，肠神经元可分为兴奋性神经元和抑制性神经元，前者表达乙酰胆碱(ACh)、P物质(SP)等神经递质，促进平滑肌收缩；后者表达血管活性肠肽(VIP)、神经元型一氧化氮合酶(nNOS)等神经递质，产生一氧化氮(NO)使平滑肌松弛[17-20]。

研究显示，胃排空延迟可能是由胃底容受功能、胃窦收缩功能受损以及幽门痉挛所致，其病理生理学机制涉及肠外神经系统、肠神经系统、平滑肌细胞、Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal, ICCs)之间的协调失常[2]。ICCs位于胃肠道神经末梢与平滑肌之间，产生慢波促进胃肠道收缩，其丢失是胃轻瘫患者最常见的病理学改变[7,21]。研究显示胃轻瘫时ICCs的丢失与巨噬细胞激活和表型转化有关[22]。在胃轻瘫患者中，胃肠道微环境改变导致M1型(促炎)巨噬细胞活化并产生白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1β、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)等促炎细胞因子，同时M2型(抗炎)巨噬细胞向M1型转化，导致血红素加氧酶-1(HO-1)、转化生长因子-β(TGF-β)等抗炎、抗氧化细胞因子产生减少，最终造成ICCs损伤、丢失和功能改变[22-24]。

对肠-脑互动机制的研究为胃轻瘫发病机制的探索提供了新的思考角度。注射促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)制备的动物模型研究显示，应激可促发显著的胃转运和排空延迟[25-26]。肠漏(leaky gut)以及肠道微生态紊乱相关全身炎症反应综合征引发中枢神经系统和肠神经系统本身以及两者间相互作用紊乱，这也是肠-脑轴调控紊乱致胃轻瘫的发生机制[27-28]。从这一角度，也可以解释上文述及的胃轻瘫患者的脂质代谢紊乱性炎症与胃轻瘫发生有关的推测。肠-脑互动紊乱是一个动态且在相当程度上可逆的过程，可解释胃轻瘫患者的胃排空状态时常发生改变的现象。

三、胃轻瘫的诊断和治疗

基于恶心、呕吐、早饱、餐后饱胀感、腹胀、上腹痛等临床症状、胃排空延迟的客观证据(胃排空闪烁显像2 h>60%, 4 h>10%)以及排除胃肠道梗阻性疾病，可初步诊断胃轻瘫[1]。上消化道内镜检查可评估幽门狭窄等梗阻性疾病，同时胃内容物残留可提示胃排空延迟[29]。如患者主诉上消化道症状，但无胃排空延迟的客观证据，则考虑功能性消化不良诊断。诊断胃排空延迟的检查还包括13C-辛酸呼气试验(13C-octanoic acid breath test)和无线动力胶囊(wireless motility capsule)[30]。

胃轻瘫的处理以改善营养状态、缓解症状为主要原则，应首先停用影响胃排空的药物，如麻醉药、抗胆碱能药物、胰高血糖素样肽(GLP-1)等[1,31]。具体治疗手段包括饮食和营养治疗、促动力药、内镜治疗、胃电刺激、手术治疗以及一些试验性治疗。对于可经口进食的患者，应接受低脂、低纤维饮食，遵循少食多餐原则(4～6次/d)[1]；无法经口进食者可尝试放置空肠造口营养管，如伴有小肠转运障碍，再考虑肠外营养支持治疗[1,32]，同时不能忽视糖尿病胃轻瘫患者的血糖控制。甲氧氯普胺是目前美国食品药品管理局(FDA)批准的唯一可用于治疗胃轻瘫的促动力药，其为中枢和外周多巴胺D2受体拮抗剂以及5-羟色胺4(5-HT4)受体激动剂，通过增加肠神经元ACh释放促进胃窦收缩。部分研究报道了一些新型促动力药，如胃饥饿素(ghrelin)受体激动剂RM-131、胃动素(motilin)受体激动剂GSK962040(camicinal)等，但仍需开展更多临床试验验证其疗效和安全性[33-35]。

上文述及肠-脑互动机制和全身炎症反应综合征是胃轻瘫的潜在发病机制，为胃轻瘫的治疗提供了新的方向。相关临床资料显示，三环类抗抑郁药可改善难治性胃轻瘫患者的恶心、呕吐症状[1]。选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)帕罗西汀在健康人群中可增强胃容受性、加速小肠转运，进而使体质量增加[36-37]。另有研究者尝试使用免疫调节剂治疗存在自身免疫异常的难治性胃轻瘫患者，多数患者对8～12周的静脉注射免疫球蛋白治疗反应良好，呕吐症状明显改善[38]。

如药物治疗效果不佳，可尝试内镜治疗，包括内镜下幽门肉毒杆菌毒素注射、内镜下幽门肌切开术以及胃电刺激、针灸等方法。胃切除术是难治性胃轻瘫的终末干预手段，但其临床有效率较低，仅为43%～56%，推荐伴有预期寿命缩短风险的重度胃轻瘫患者接受手术治疗[39-43]。

四、结语

随着肠-脑互动紊乱、肠道微生态以及神经免疫炎症等方面理念的更新，目前对胃轻瘫流行病学、病因和发病机制、临床特点的认识均有更新，除了传统促动力药、镇吐药的应用，关注患者的精神心理状态、抗焦虑、抗抑郁药物以及内镜技术的发展均为胃轻瘫的治疗提供了新的方向。