彭秋琰，洪 燕，刘光明，宋永玲，王 强，熊雨美，朱翠平

（广东省广州市妇女儿童医疗中心，广东 广州 510120）

脓毒症是机体对感染反应失调导致的器官功能障碍[1-2]。血小板（PLT）减少是其独立危险因素之一，PLT减少的程度与脓毒症患者预后具有相关性[3]。危重症死亡患者PLT多处于较低水平，且PLT水平下降越快，病死率越高[4]。因此，改善PLT功能和纠正PLT减少已成为脓毒症的临床研究热点。静脉注射用人免疫球蛋白（IVIG）含有丰富的免疫球蛋白（IgG）抗体，具预防感染和调节免疫作用，目前已应用于特发性血小板减少的治疗[5]，疗效显著。重组人血小板生成素（rhTPO）可促进PLT的生成，多用于治疗化疗后的PLT减少[6]。目前，临床已将IVIG或rhTPO单独应用于治疗脓毒症相关性PLT减少症[7-8]。本研究中探讨了rhTPO联合IVIG治疗脓毒症相关性PLT减少症的疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合中华医学会2014年版脓毒症诊断标准[9]；外周血小板计数≤50×109/L。均自愿参与本研究，并签署知情同意书。

排除标准：其他原因导致PLT减少；肝肾功能障碍；行放化疗；脾功能亢进或行脾切除术；重症脓毒症。

病例选择与分组：选取医院2016年5月至2019年6月收治的脓毒症相关性PLT减少症患者90例，按随机数字表法分为观察组和对照组，各45例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=45）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n=45）

1.2 方法

两组患者均予机械通气、抗感染、抗凝等基础治疗。对照组加用静注人免疫球蛋白（pH4）（广西冠峰生物制品有限公司，国药准字S20013065，规格为每瓶5%25 mL）0.4 g/（kg·d），每天 1 次，持续给药 5 d。观察组患者在对照组基础上加用重组人血小板生成素注射液（沈阳三生制药有限责任公司，国药准字S20050049，规格为每支7 500 U/mL），皮下注射15 000 U，每天1次，14 d为1个疗程，外周PLT计数＞100×109/L或外周PLT计数增高≥50×109/L时停止给药；IVIG给药方法同对照组。两组患者均持续治疗28 d。

1.3 观察指标

采用全自动血细胞分析仪测定患者治疗前后的外周血PLT计数；采用急性生理和慢性健康状况Ⅲ评分（APACHEⅢ）[10]评估疾病严重程度，得分越高表示病情越严重；观察治疗过程中PLT、浓缩红细胞及血浆等血制品使用情况；观察PLT水平恢复正常时间、住重症监护病房（ICU）时间及28 d病死率；分别于治疗前后取患者清晨空腹外周静脉血，抗凝处理后，离心、分离血浆，采用酶联免疫吸附试验测定血浆肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平、血管性血友病因子（vWF）和干扰素 -γ（IFN-γ）水平，试剂盒购自北京晶美公司；观察患者用药安全性。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2至表5。两组患者均未发生严重不良反应。

表2 两组患者外周血PLT水平及APACHE-Ⅲ评分比较（±s，n=45）Tab.2 Comparison of the PLT count in peripheral blood and Apache-Ⅲ scores between the two groups（±s，n=45）

表2 两组患者外周血PLT水平及APACHE-Ⅲ评分比较（±s，n=45）Tab.2 Comparison of the PLT count in peripheral blood and Apache-Ⅲ scores between the two groups（±s，n=45）

注：与本组治疗前相比，aP＜0.05。表5同。Note：Compared with those before treatment，aP ＜ 0.05，as well as Tab.5.

组别PLT（×109/L） APACHE-Ⅲ评分（分）观察组对照组t值P值治疗前7.47±1.22 7.58±1.04 0.460 0.646治疗后135.68±12.19a 77.26±7.13a 27.750＜0.001治疗前63.45±6.75 65.48±6.12 1.496 0.139治疗后27.05±2.27a 45.13±4.14a 25.688＜0.001

表3 两组患者血液制品输注情况比较（±s，n=45）Tab.3 Comparison of infusion volume of blood products between the two groups（±s，n=45）

表3 两组患者血液制品输注情况比较（±s，n=45）Tab.3 Comparison of infusion volume of blood products between the two groups（±s，n=45）

组别PLT（U） 浓缩红细胞（U） 血浆（mL）观察组对照组t值P值1.62±0.25 2.23±0.36 9.336＜0.001 1.01±0.14 3.12±0.29 43.954＜0.001 112.15±9.68 346.15±28.12 52.782＜0.001

表4 两组患者预后比较（n=45）Tab.4 Comparison ofthepatients′prognosisbetween thetwo groups（n=45）

表5 两组患者血浆TNF-α，vWF，IFN-γ水平比较（±s，n=45）Tab.5 Comparison of plasma TNF-α，vWF and IFN levels between the two groups（±s，n=45）

表5 两组患者血浆TNF-α，vWF，IFN-γ水平比较（±s，n=45）Tab.5 Comparison of plasma TNF-α，vWF and IFN levels between the two groups（±s，n=45）

组别TNF-α（pg/mL） vWF（ng/mL） IFN-γ（ng/L）观察组对照组t值P值治疗前66.65±6.05 65.13±6.27 1.170 0.245治疗后18.13±1.25a 25.41±2.17a 19.501＜0.001治疗前148.02±10.14 151.02±10.65 1.368 0.175治疗后114.12±8.17a 142.16±9.27a 15.223＜0.00治疗前124.62±12.03 124.86±12.56 0.093 0.927治疗后68.24±6.48a 79.31±7.39a 7.555＜0.001

3 讨论

脓毒症的发病机制涉及炎性反应、感染、凝血障碍和代谢紊乱等，PLT与炎性反应和凝血障碍有关[11]，脓毒症患者机体自身免疫反应激活PLT，促使PLT聚集，PLT与被激活的内皮细胞互相作用导致机体反应进一步增强，促进了内皮细胞的黏附和炎性因子的释放，加剧PLT数量减少和炎性反应[12-13]。纠正PLT减少有利于改善脓毒症患者的预后[14]。临床治疗脓毒症PLT减少症多采用PLT输注法，但缺点是储存难度大、可加剧血液疾病的传播及凝血。

IVIG可中和多种内毒素和外来抗原，清除被激活的补体成分和脂多糖，通过促进抗炎因子的释放起到抗炎作用。此外，IVIG还具有抑制PLT与免疫复合物结合的作用，可有效阻断Fc受体功能，使PLT抗体无法生成，从而抑制PLT的减少[15]。rhTPO取自基因重组后的中国仓鼠卵巢细胞，经提纯后rhTPO的作用与内源性PLT生成素类似，是一种内源性生长因子，可促进巨核细胞增殖，全程参与其分化、成熟，可在短时间内提升脓毒症患者的PLT计数[16-17]。本研究中，治疗后观察组的PLT计数与APACHE-Ⅲ评分均显著优于对照组，且PLT、浓缩红细胞及血浆的输注量及PLT水平恢复正常时间、住ICU时间均显著低于对照组，表明rhTPO联合IVIG治疗脓毒症相关性PLT减少症可有效纠正PLT减少，缓解病情，且能减少血液制品的使用，改善预后，这可能与rhTPO能在短时间内提升患者的PLT有关。

TNF-α是炎性反应的启动因子，可与血管内皮细胞产生黏附作用，损伤血管内皮细胞，参与炎性反应，促进白细胞介素 1（IL-1）、转化生长因子 -β（TGF-β）等炎性因子的释放，促进炎性反应发生[18]，故脓毒症相关性PLT减少症与炎性反应的发生密切相关。vWF由多聚糖蛋白合成，主要来源于血管内皮细胞，内皮细胞受损时，大量vWF进入血液的活化血小板，vWF水平可反映其受损程度，两者呈正相关[19]。此外，vWF水平与机体炎性反应密切相关[20]，故vWF水平可反映机体血管内皮细胞受损和机体炎性反应情况。IFN-γ的作用是介导细胞免疫反应，由Th1细胞因子分泌，当体内Th1细胞增多，Th1/Th2细胞比例失调，则细胞毒性随之增强，血小板可进一步被破坏，IFN-γ与炎性反应的发生密切相关。本研究中，治疗后，观察组的TNF-α及vWF水平均显著低于对照组，表明rhTPO联合IVIG治疗脓毒症相关性PLT减少症可保护血管内皮细胞，缓解机体炎症。两药联用，协同增效。且两组均未发生严重不良反应，表明联合用药安全性好。

综上所述，rhTPO联合IVIG治疗脓毒症相关性PLT减少症，可有效改善PLT减少，缓解病情，减少血液制品的使用，缩短住ICU的时间及PLT恢复正常时间，改善机体炎性状态，且安全性好。