周伟敏 黄 骥 涂新华

前列腺癌是全球范围内男性恶性肿瘤发病率位居第二位的恶性肿瘤[1]，在我国，随着生活方式的改变，近年来其发病率呈明显迅速上升的趋势[2]。大部分前列腺癌患者就诊时就处于晚期，骨转移率达到70%～80%[3]。骨扫描检查不仅可以诊断前列腺癌患者骨转移与否，同时也能显示骨转移的部位和严重程度。目前，骨转移程度的量化与肿瘤预后的关系在国际上研究得到越来越多的关注，但国内尚缺乏相关报道。本课题对前列腺癌骨扫描图像进行量化分析，研究骨扫描指数(bone scan index，BSI)与前列腺癌预后的关联，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经医院伦理委员会批准执行后，筛选我院2005年1月至2018年1月期间收治的经病理确诊为前列腺癌的晚期骨转移患者。入组标准：①经前列腺穿刺活检或经尿道前列腺电切术明确诊断为前列腺癌；②行全身骨扫描检查诊断为骨转移患者，保存有完整、清晰的电子版骨扫描图像；③影像资料评估齐全，至少包括胸部、全腹部的CT、MRI或B超影像学检查；④有效随访时间≥1年，且至少每半年检测前列腺特异性抗原(PSA)，至少每年进行全身骨扫描、CT或MRI影像学复查；⑤该研究不会对人体产生任何影响，研究对象自愿参加。排除标准：①患其它类型恶性肿瘤；②有严重合并症如心梗、脑梗等潜在死亡风险的相关疾病；③存在严重的肝肾功能损害，严重出血或凝血功能异常；④既往接受过前列腺癌相关治疗(内分泌治疗、放化疗、免疫治疗等)。所有患者均知晓且同意参与本次研究。

1.2 方法

1.2.1 骨扫描图像调取 在我院信息科，通过相关技术人员对HIS系统里符合选取标准患者的骨扫描图像进行调取，获得骨扫描图像(DCM文件格式)，这些图像必须清晰、完整。图像经DICOM Image Viewer软件转为JPG图像格式。

1.2.2 骨扫描图像分析与量化评分 采用Image-ProPlus(IPP，MediaCybernetics，美国)图像分析软件量化骨扫描图像。具体步骤如下：①骨扫描电子图像导入到IPP软件；②光密度校正，将灰度单位完全转换成了光密度单位；③将不需要测量的区域(肾脏、膀胱区、鼻咽区)去除；④选择颜色变化范围(灰黑色，代表骨转移区域)，进行适当的选色，调试HIS，选定我们所需测量项目，进行测量并统计；⑤计算积分光密度(integrated optical density，IOD)和累积光密度值(IOD SUM)，两者相除再乘以100即为骨转移评分(bone scan index，BSI)；⑥检测重复3次，取平均值，测量数据转入EXCEL处理；⑦将上述操作过程以“宏”的方式保存为一个标准系统运行程序，导入下一张图片或多张图片时即可测量。

1.2.3 人工计算前列腺癌骨转移个数 随机选取8例前列腺癌患者骨扫描图像为研究对象，由两位核医学科高年资医师独立阅片，计算每张骨扫描图像的骨转移数量。如两位专家计数不一致需再次计数，如仍计数不一致，最终骨转移数目由共同商议后确定。记录每例患者评估花费时间。

1.2.4 生存随访 生存时间统计截点为2021年6月12日。疾病无进展生存时间计算从诊断开始到出现病情进展，符合①血清睾酮达到去势水平(<50 ng/dl 或<1.7 nmol/L)；②连续3次PSA升高，且较最低值升高大于50%或影像学进展证据。

1.3 统计学分析

运用 SPSS 11.0 软件进行统计学分析。计量资料用Mann-Whitney U检验比较组间的差异，生存分析中关注疾病无进展生存时间和总生存期，Kaplan-Meier 法绘制不同分组人群的生存曲线，差异采用 Log-rank 检验。所有P值都是双尾，P<0.05或95% CI不包括1.0认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料的分布特征

符合入组标准的骨转移前列腺癌患者共28例，其一般资料的分布特征见表1。通过正态性检验表明，BSI的分布不成正态分布，因此采用秩和检验进行统计分析。28例骨转移前列腺癌中位BSI为7.7(4.2，18.5)。通过秩和检验表明，BSI与年龄、前列腺体积、淋巴结转移无相关性(P>0.05)，与血红蛋白、血清PSA和Gleason评分有关(P均<0.05)，即高血清PSA、贫血或高Gleason评分的患者，BSI越高，见表1。

表1 骨转移前列腺癌患者不同临床病理参数下的BSI分布情况

2.2 人工骨扫描计数与BSI相关性分析

秩和检验表明，IPP图像分析软件计算BSI与人工评分具有高度相关性，Spearman相关系数为0.929，P=0.001。使用IPP软件计算骨扫描指数耗时为(1.2±0.23)min，明显少于人工评分所花费时间(13.9±4.1)min(P<0.0001)。见表2。以上结果表明，BSI可准确反映骨转移程度，与人工计算骨转移个数相比，具有省时省力的优点。

表2 骨扫描图像人工骨转移计数与IPP软件计算BSI比较分析

2.3 Kaplan-Meier生存曲线分析BSI与前列腺癌预后相关性

28例患者平均生存随访时间为51.2个月，利用Kaplan-Meier法绘制生存曲线图。以BSI中位值7.7为截点，分为高BSI组和低BSI组，再等变量进行分组，比较前列腺癌疾病无进展生存时间和总生存时间上的差异。结果显示，高BSI的前列腺癌骨转移患者的疾病无进展生存时间和总生存时间要短于低BSI患者(P均<0.05)，见图1。

图1 BSI对前列腺癌患者预后影响的Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

骨扫描、CT或MRI是评估前列腺癌肿瘤分期的常用影像学检测手段。在骨转移方面，骨扫描要比X线检查发现的病灶要早，且具有费用低、操作简便易行，对患者造成的痛苦较小优点[4-5]。然而，目前的影像学检查前列腺癌骨转移的监测方面尚缺乏量化指标。正电子发射断层扫描(PET-CT)比普通CT具有更高的灵敏度，但其结果也不是定量的，无法给出前列腺癌骨转移患者的量化评分。此外，PET-CT的检查成本明显高于骨扫描、CT或MRI，因此不容易在基层医院推广。近年来的研究表明，通过对骨扫描图像进行量化评分，在晚期转移性前列腺癌的预后方面显示出巨大潜力。

人工定量骨扫描图像上所有骨转移病灶是一个耗时、费力的任务，我们的研究表明，使用图像分析软件进行BSI测量与人工定量具有较高的一致性，且操作简单易行。国际上已有多个研究分析了BSI与前列腺癌预后的相关性。一项meta荟萃检验了BSI作为前列腺癌影像学生物标志物的预后价值[6]。该研究筛选出了14项高质量临床试验，涉及1295名患者，汇总结果表明，高基线BSI以及BSI随时间的变化值可显著预测总体生存率，且BSI可显著改善生存预测模型[6]。该结果提示，BSI可能成为骨转移性前列腺癌重要的影像学生物标志物。在前列腺癌进展为雄激素抵抗后，基线BSI以及BSI在治疗后的改变量对于患者总生存时间的预测也具有很好的作用。提示BSI也可作为去势抵抗型前列腺癌治疗效果评价的重要指标[7-8]。

在对中国前列腺癌人群的研究中，何健等[9]对115 例骨转移前列腺癌的预后评估发现，骨转移灶数目多少与生存率相关，而多因素 COX 风险分析的评估中却未发现骨转移数目与预后有关。窦建国等[10]对前列腺癌临床各因素与预后的关系分析发现，有骨转移的患者预后较没有骨转移患者的差。然而，国内对于骨扫描与预后的关系研究尚不够深入，在图像信息利用中，其仅仅关注图像上骨转移的个数或有无骨转移，而没有量化骨转移严重程度的具体研究。

本研究中我们应用实验室常用的图像分析软件量化中国晚期前列腺癌患者初诊时的骨扫描图像，评价骨转移严重程度，分析其与总生存时间的关系，结果证实，前列腺癌骨转移患者的BSI与前列腺癌临床病理参数(PSA、贫血、Gleason评分)密切相关，且患者BSI越高，疾病无进展生存时间和生存时间越短。因此，我们认为，对于中国人群，量化骨转移前列腺癌患者的骨扫描图像也有助于预后判断。

本研究仍然有很多的局限性。首先，本研究是单中心、回顾性研究，入组的患者数量有限，尚需要更大样本量的回顾性研究以及前瞻性研究验证。其次，由于使用IPP软件进行BSI测量时可能会误判良性病变区域，需要人工扣除，在测量上存在一定的主观性，实现全自动化BSI计算尚有待开发软件并进一步研究。再次，我们所测量的BSI为基线水平，BSI随着治疗的进行发生的变化对预后是否有更好的预测价值，尚有待进一步验证。最后，不同的治疗手段与前列腺癌生存预后紧密相关，例如新型内分泌药物、分子靶向药物、放化疗、免疫治疗等，然而受研究数量限制，本研究未将这些因素考虑在内。

综上所述，本研究结果显示BSI与人工骨转移评价具有较高的一致性，能准确反映患者骨转移严重程度，且BSI与前列腺癌恶性临床病理参数、生存时间显著相关，提示BSI可能是骨转移前列腺癌预后的潜在影像标志物。进一步开展大型的、前瞻性、随机的研究，有助于明确BSI对中国前列腺癌骨转移患者的预后判断价值。