解婷婷 樊 晓

近年来女性承受的社会压力增加，生存环境的改变使得乳腺癌的临床发病率不断增加，乳腺癌也成为女性恶性肿瘤中发病较高的疾病[1]。既往临床研究显示，人表皮生长因子受体-2(HER-2)阳性乳腺癌患者约占乳腺癌患者总数的30%，通常发生于乳腺癌中晚期，其恶性程度高、侵袭性强，对该类疾病需要进行针对性治疗[2]。目前研究指出对于HER-2阳性乳腺癌患者需采用曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂(PCH)方案，而白蛋白结合型紫杉醇在临床的普及可逐渐代替PCH方案中传统的溶剂型紫杉醇[3]。乳腺癌属于激素依赖型的恶性肿瘤，其生长、调节均依赖于体内的雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)，因而这两种指标的表达可能对乳腺癌的化疗疗效产生一定影响[4]。本研究选取近年来我院接受治疗的患者作为研究对象，探讨改良PCH方案用于HER-2阳性乳腺癌后的疗效及其与ER、PR水平的关系，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 基础资料

选取2018年3月到2020年3月来我院接受治疗的100例HER-2阳性乳腺癌患者作为研究对象，按照随机数字表法将其随机分为改良PCH组和对照组，每组50例，其中改良PCH组：年龄36～59岁，平均(47.28±5.34)岁；肿瘤直径2～8cm，平均(4.64±1.18)cm；肿瘤类型包括小叶癌17例，浸润性导管癌33例；TNM分期[5]包括Ⅱ期24例，Ⅲ期26例；对照组：年龄37～58岁，平均(48.31±5.28)岁；肿瘤直径2～8cm，平均(4.51±1.21)cm；肿瘤类型包括小叶癌15例，浸润性导管癌35例；TNM分期包括Ⅱ期22例，Ⅲ期28例；比较两组一般资料，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，本研究经我院伦理委员会审核并批准实行。

1.2 纳入标准

①参照《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》[6]有关标准，所有患者均被确诊为乳腺癌，且病理组织学证实为HER-2阳性；②年龄36～59岁；③美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分[7]<2分且TNM分期Ⅱ～Ⅲ期；④患者及家属知情并签署知情同意书。

1.3 排除标准

①预计生存期>3个月；②心、肝、肾功能经检查存在明显异常；③合并其它类型肿瘤或肿瘤已发生远处转移；④双侧乳腺癌患者或因其它原因不能耐受化疗；⑤参与研究前已接受其它类型治疗，或因为精神疾病无法配合治疗。

1.4 方法

(1)改良PCH组：采用改良PCH方案对患者进行治疗，分被于开始治疗后的第1、8、15d采用100 mg/m2白蛋白结合型紫杉醇(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20183044)静脉注射+卡铂(齐鲁制药有限公司，国药准字H10920028)AUC-2静脉注射，21 d为1个周期；化疗6个周期后可评价疗效，期间持续采用曲妥珠(上海罗氏制药有限公司，国药准字J201600033)单抗治疗，首次负荷剂量为4 mg/kg，维持剂量2 mg/kg，每周1次。(2)对照组：采用常规PCH方案，分别于开始治疗后的1、8、15 d采用80 mg/m2紫杉醇(哈药集团生物工程有限公司，国药准字H20059962)静脉注射+卡铂AUC-2静脉注射，28 d为1个周期；化疗6个周期后可评价疗效，期间持续采用曲妥珠单抗治疗，用量与改良PCH组相同。

1.5 观察指标

(1)疗效评价：参照WHO实体瘤疗效评价标准[8]，分别于治疗6个周期后对两组临床疗效进行评价；分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)；客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%。(2)病理学检测：分别于化疗前后通过穿刺获取活检标本，采用40g/L甲醛溶液进行固定，通过石蜡包埋后切成厚度约3μm的切片，采用免疫组化法对组织中雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体-2(HER-2)水平，比较两组患者化疗前及化疗6个周期后的ER、PR、HER-2水平。(3)不良反应：比较两组化疗期间不良反应发生情况。(4)不同疗效ER、PR、HER-2水平：将改良PCH组按照疗效不同分为CR、PR、SD、PD四组，比较各组间ER、PR、HER-2水平。(5)生存时间随访：在两组患者结束化疗治疗后分别对其进行为期1年的随访，每2个月对患者进行一次实地，同时采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 两组疗效情况评价

改良PCH组化疗后ORR为78.00%，显著高于对照组(58.00%)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组疗效情况评价(例，%)

2.2 化疗前后病灶组织ER、PR、HER-2水平变化比较

改良PCH组化疗后ER、PR水平显著高于化疗前及对照组，HER-2水平显著低于化疗前及对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 化疗前后病灶组织ER、PR、HER-2水平变化比较

2.3 两组化疗期间不良反应情况比较

改良PCH组不良反应总发生率为34.00%，与对照组(42.00%)比较，差异无统计学意义(χ2=0.679,P=0.410)，见表3。

表3 两组化疗期间不良反应情况比较(例，%)

2.4 改良PCH组不同疗效患者化疗前ER、PR、HER-2水平比较

不同疗效患者ER、PR水平：CR组>PR组>SD组、PD组，HER-2水平：CR组

表4 改良PCH组不同疗效患者化疗前ER、PR、HER-2水平比较

2.5 两组化疗后1年内生存情况分析

对所有患者实行为期1年的生存情况随访，改良PCH组1年内无失访，死亡7例，生存率为86.00%(43/50)；对照组1年内无失访，死亡16例，生存率为68.00%(34/50)；两组患者化疗后1年内随访生存情况采取Log-Rank检验，改良PCH组生存率显著高于对照组，差异有统计学意义(Log-Rank=4.779，P=0.029)，见图1。

图1 两组化疗后1年内生存情况分析

3 讨论

目前，对于晚期年轻乳腺癌患者治疗策略为新辅助治疗后综合决策模式，可先通过新辅助方案进行化疗，降低肿瘤临床分期，从而提高未来乳腺癌手术切除成功率及保乳机会[9]。PCH方案作为临床常用的治疗HER-2阳性乳腺癌的化疗手段，有良好效果，但传统的紫杉醇类药物极难溶于水，需以无水乙醇或蓖麻油作为溶剂进行静脉注射，影响临床疗效，且可能增加患者药物反应[10]。白蛋白结合型紫杉醇，采用纳米技术制成，不需要额外使用溶剂，避免了溶剂所增加的额外反应，因而可用来替代PCH方案中的溶剂型紫杉醇[11]。

本研究结果显示，改良PCH组化疗后ORR为78.00%显著高于对照组58.00%，提示改良PCH方案治疗HER-2阳性乳腺癌具有更高的临床疗效。卡铂作为第二代铂类化合物，其生化物征与顺铂相似，但与顺铂相比其神经毒性、肾毒性明显更低，作为一种广谱抗肿瘤药物，它能与DNA结合，形成交叉键，破坏DNA功能，使其不能再复制合成，进而对生长各期的肿瘤细胞产生杀伤作用。曲妥珠单抗作为一种针对HER-2阳性的单克隆抗体，可通过将自己附着于HER-2来阻止人体表皮生长因子在HER-2上的附着，从而阻断癌细胞的生长，同时刺激自身免疫细胞来摧毁癌细胞，临床上通常将其与紫杉醇进行联合治疗[12]。紫杉醇是从植物紫杉树的树皮中提取的一种紫杉烷类化合物，自上世纪90年代开始便大量应用于临床恶性肿瘤的临床化疗，可通过诱导和促进细胞周期中微管蛋白的聚合，促进其维持稳定，可抑制细胞有丝分裂中纺锤体和纺锤丝的形成，导致有丝分裂的异常停止，诱导细胞凋亡从而发挥其抗肿瘤作用，但传统溶剂型紫杉醇选择性较差，靶向作用更弱[13]。白蛋白结合型紫杉醇以人体内固有的溶脂性白蛋白为载体，无需溶剂的靶向药物，可直接经胞吞转运运输，更快速地穿过内皮细胞层，表现出强大的组织穿透力，也因为其更强的靶向性，改良PCH方案治疗HER-2阳性乳腺癌拥有更好的抑瘤效果[14]。

改良PCH组化疗后ER、PR水平显著高于化疗前及对照组，HER-2水平显著低于化疗前及对照组，提示改良PCH方案治疗HER-2阳性乳腺癌对于改善ER、PR、HER-2水平拥有更良好的效果。原癌基因的异常活跃可诱导细胞表面受体增多，从而引起细胞癌变。改良PCH方案中白蛋白结合型紫杉醇的使用使得其可以以药物为载体做成纳米微粒，改变体内吞噬细胞对于药物的吞噬能力，延长药物在血液中的存在时间，通过独特的白蛋白结合转运同理与富含半胱氨酸酸性分泌性蛋白的结合提高局部药物浓度，增加疗效，而肿瘤细胞的减灭使得患者内分泌水平可以得到改善，从而改善ER、PR等指标的表达[15]。

改良PCH组不良反应总发生率为34.00%，与对照组42.00%比较无明显差异，提示改良PCH不会增加传统PCH方案引起的不良反应。溶剂型紫杉醇药物转运效率低，组织利用率低，聚氧乙烯蓖麻油的存在可引起过敏、肾毒性、神经毒性等，引起不良反应，而白蛋白结合型紫杉醇可将药物浓度靶向聚集于肿瘤细胞，使得其具有更高的肿瘤选择性，减少正常组织中的药物暴露，从而不会明显增加紫杉醇引起的药物毒性[16]。

比较不同疗效患者ER、PR水平CR组>PR组>SD组、PD组，比较不同疗效患者HER-2水平CR组

综上，改良PCH方案用于HER-2阳性乳腺癌可明显提高其临床疗效，改善患者体内ER、PR、HER-2分泌，延长患者生存时间，且其疗效可能受患者化疗前ER、PR、HER-2影响。