董照刚，郑喜胜，冯永利，常新会，白 斌，刘 欣

脓毒症是一种感染引发的剧烈全身炎症反应综合征，病情急促，是急诊重症监护病房(intensive care unit，ICU)病人常见死亡原因。重症脓毒症常伴发多脏器功能障碍，心肌病是其常见并发症之一，主要表现为可逆性心室扩大、射血分数降低[1]。临床调查发现，约60%的脓毒症病人伴发心肌病，若不及时干预，病情恶性进展可引发脓毒症心力衰竭，增加死亡风险[2]。因此，寻找安全、有效的治疗药物对重症脓毒症心肌病病人的治疗及预后有重要意义。重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rh-BNP)属于人工合成的内源性多肽类激素，具有确切的心脏保护作用[3]；左西孟旦是一种钙离子增敏剂，具有降低心脏前负荷、扩张血管的作用，rh-BNP、左西孟旦在临床广泛用于急性心肌梗死、心力衰竭等治疗[4]，但关于两者联合用于重症脓毒症心肌病的研究尚少。本研究在脓毒症心肌病常规治疗基础上给予rh-BNP联合左西孟旦治疗，观察其治疗效果及对血清乳酸(lactic acid，Lac)、脓毒症血清标志物可溶性白细胞分化抗原(soluble leukocyte differentiation antigen，s CD)14、s CD163水平的影响，并与单独应用rh-BNP对比，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年6月—2018年5月南阳市中心医院收治的82例重症脓毒症心肌病病人为研究对象，采用随机数字表法分为对照组与联合组，每组41例。纳入标准：①符合重症脓毒症诊断标准[5]；②心肌功能障碍，且经超声心电图检查左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)<50%；③签署知情同意书。排除标准：①合并基础心功能不全、心律失常或心脏手术病史者；②入住ICU不足24 h死亡者；③合并严重肝肾功能障碍、恶性肿瘤者；④妊娠期或哺乳期妇女；⑤严重过敏性体质或近期应用影响心肌收缩力药物者。对照组，男22例，女19例；年龄42～71(58.50±8.94)岁；腹腔感染20例，腹部感染15例，创口感染4例，血流感染2例。联合组，男23例，女18例；年龄42～70(58.19±8.50)岁；腹腔感染19例，腹部感染18例，创口感染3例，血流感染1例。两组性别构成比、年龄及病因分布比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 两组均给予基础治疗，包括祛除感染源、抗感染、纠正酸中毒及预防休克，必要时应用辅助呼吸支持、营养支持及血管活性药物等常规治疗，同时监测血糖、血压变化，并进行血流动力学监测。对照组在基础治疗同时给予rh-BNP[成都诺迪康生物制药有限公司生产，国药准字S20050033，规格：每瓶0.5 mg(500 U)]，以1.5 μg/kg静脉泵注30 min后，以0.007 5～0.010 0 μg/(kg·min)静脉泵注72 h，治疗期间根据血压调整用药剂量。联合组在对照组基础上给予左西孟旦[齐鲁制药有限公司生产，国药准字H20100043，规格5 mL(12.5 mg)]，以12 μg/kg静脉泵注10 min后，以0.1 μg/(kg·min)静脉泵注24 h。

1.3 观察指标 ①血流动力学指标：记录治疗前及治疗24h、48h、72h两组心率、平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)。②心功能指标：记录治疗前及治疗24 h、48 h、72 h时两组心脏指数(cardiac index，CI)、LVEF、左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)，均采用HP5500心脏超声仪(美国惠普公司)测量。③急性生理学功能及慢性健康状况评分系统(APACHE Ⅱ)评分、尿量及ICU入住时间：记录两组APACHE Ⅱ评分[5](0～71分，分数越高病情越严重)、尿量，统计两组病人ICU入住时间。④血清Lac、s CD14、s CD163水平：治疗前(诊断即刻)、治疗后(治疗72 h)分别收集两组病人上臂静脉血5 mL，肝素抗凝后3 000 r/min离心12 min，获得上层血清，血清Lac应用LX20型全自动生化分析仪(美国Beckman Coulter公司)，采用酶显色法检测，试剂盒购自北京世纪沃德生物科技有限公司；s CD14、s CD163采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒购自美国eBioscience公司，严格按照试剂盒说明书执行操作。⑤不良反应发生情况及28 d病死率：统计两组治疗期间药物所致不良反应及肝肾功能异常等不良反应发生情况，随访统计28 d病死率。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血流动力学指标比较 治疗前，两组心率、MAP比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后联合组不同时刻心率均低于对照组(P<0.05)，MAP差异无统计学意义(P>0.05)；随着治疗时间的延长，两组心率呈降低趋势，MAP呈升高趋势(P<0.05)。详见表1、表2。

表1 两组治疗前后心率比较(±s) 单位：次/min

表2 两组治疗前后MAP比较 (±s) 单位：mmHg

2.2 两组治疗前后心功能指标比较 治疗前，两组CI、LVEF、LVEDD比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，联合组不同时刻LVEF及治疗48 h、72 h CI均高于对照组(P<0.05)，两组LVEDD比较差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，联合组治疗不同时刻CI、LVEF均升高，对照组治疗48 h、72 h CI、LVEF均升高，两组治疗不同时刻LVEDD均降低；与治疗24 h比较，联合组治疗48 h、72 h CI、LVEF升高，对照组治疗48 h、72 h LVEF升高，治疗72 h CI升高(P<0.05)，两组治疗72 h LVEDD降低(P<0.05)；与治疗48 h比较，联合组治疗72 h CI升高(P<0.05)，两组治疗72 h LVEF均升高(P<0.05)。详见表3～表5。

表3 两组治疗前后CI比较 (±s) 单位：L/(min·m2)

表4 两组治疗前后LVEF比较 (±s) 单位：%

表5 两组治疗前后LVEDD比较 (±s) 单位：mm

2.3 两组治疗前后APACHEⅡ评分、尿量及ICU入住时间比较 治疗前，两组APACHE Ⅱ评分、尿量比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组APACHEⅡ评分均低于治疗前，且联合组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后两组尿量均高于治疗前，且联合组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；联合组ICU入住时间短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表6。

表6 两组治疗前后APACHE Ⅱ评分、尿量及ICU入住时间比较 (±s)

2.4 两组治疗前后血清Lac、s CD14、s CD163水平比较 治疗前两组血清Lac、s CD14、s CD163水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组血清Lac、s CD14、s CD163水平均低于治疗前，且联合组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表7。

表7 两组治疗前后血清Lac、s CD14、s CD163水平比较 (±s)

2.5 不良反应发生情况及28 d病死率比较 两组治疗期间均未出现药物所致肝肾功能损伤、过敏反应等不良反应；对照组28 d病死率为26.83%，高于联合组的12.20%，差异有统计学意义(χ2=2.998，P=0.045)。

3 讨 论

重症脓毒症的治疗目前仍是危重症领域的难点，病情复杂且进展迅速，病死率高[6]。重症脓毒症伴发心肌病是导致死亡风险增加的重要原因，其心肌损伤机制十分复杂，涉及炎性因子、内毒素、氧化应激、自主神经功能障碍等多种机制，且各机制间可能存在相互作用，共同导致心肌功能抑制[7-8]。脓毒症心肌病主要表现为心肌收缩及舒张功能不全，对于既往心功能正常的病人，早期诊断并给予有效干预后心肌抑制情况往往可逆[9]。因此，脓毒症心肌病确诊后实施及时有效的干预是病情控制、预后改善的关键。

左西孟旦与rh-BNP均属于临床常用心脏保护类药物。BNP主要由心室肌细胞分泌，具有扩张血管、利尿、调节肾素-血管紧张素等多种生理作用；当心肌功能障碍时给予外源性rh-BNP，可增强上述生理性调控功能，从而促进心功能恢复[10]。左西孟旦可通过与心肌细胞内肌钙蛋白C末端氨基酸氨基结合，选择性增敏收缩期钙离子，加强心肌收缩力；心肌细胞舒张时，左西孟旦结合力减弱，从而避免药物损害心脏舒张功能，减少心肌耗氧量[11-12]。此外，左西孟旦可通过激活平滑肌细胞膜钾离子通道使其发生超极化，利于钙离子外排，从而起到扩张血管[13]、减轻心脏前负荷的作用。因此，左西孟旦在增强心肌收缩力、改善心功能的同时，有利于稳定心率、减少心肌耗氧量、保护心肌舒张功能。本研究在rh-BNP基础上联合应用左西孟旦治疗重症脓毒症心力衰竭，两者协同增强心肌收缩功能，同时减少对心脏舒张功能及耗氧量的负面影响，结果发现联合组治疗后心率及血清Lac、APACHEⅡ评分均低于对照组，ICU入住时间短于对照组，尿量高于对照组，LVEF、CI的改善程度优于对照组，提示联合用药有助于改善血流动力学指标及心功能，缩短康复进程，减少无氧代谢。

CD14是分布于单核/巨噬细胞膜上的一种糖蛋白，是识别外源性微生物入侵的一种模式识别受体，激活后从细胞膜上脱落形成s CD14，以促进对细菌的吞噬作用，但具体作用机制仍不明确。有研究表明，在脓毒症等炎症感染早期，血清s CD14水平即可明显升高，常作为感染性疾病的特异性标志物[14]。CD163同样是分布于单核/巨噬细胞膜上的一种糖蛋白，机体严重感染状态下，CD163释放入血形成s CD163，从而特异性清除游离血红蛋白(free hemoglobin，FHb)，进而发挥减轻细胞脂质过氧化损伤及炎症反应损伤作用，对严重感染及脓毒症诊断及预后均具有重要参考价值[15-16]。研究显示，除正性肌力、扩血管作用外，左西孟旦还可调控病人炎症免疫紊乱，减轻炎症反应，从而抑制心肌细胞重塑、凋亡，改善病人预后[17]。本研究将左西孟旦和rh-BNP联合用于治疗重症脓毒症心肌病，治疗后血清s CD14、s CD163水平及28 d病死率均明显低于单独应用rh-BNP，且治疗期间均未出现药物所致不良反应，提示联合用药有助于重症脓毒症病情控制，对重症脓毒症心肌病预后有促进作用，且用药安全可靠。

综上所述，左西孟旦联合rh-BNP有助于改善重症脓毒症心肌病病人血流动力学指标及心功能，缩短康复进程，减少无氧代谢，降低血清脓毒症标志物s CD14、s CD163水平，改善预后，但联合用药具体机制仍需要深入研究讨论。在今后的研究中，应进一步扩大样本量，开展多中心研究，并延长随访时间，以证实左西孟旦联合rh-BNP在重症脓毒症心肌病中的应用效果。