冯浩欣，张 莹，惠泽民，赵福海

心律失常是心血管系统最常见的疾病之一，轻者仅有一过性或阵发性心悸，重者则会发生晕厥、心脏停搏等严重危及生命的事件。快速型心律失常仅为其中一种，流行病学资料显示，室上性心动过速总发病率为0.225%，室性心动过速在不同年龄的人群中发病率为0.6%～4.0%[1-3]。中医学将其归属于“心悸”“怔忡”等范畴，如《证治汇补·惊悸怔忡》中进行了详细的描述：“惊悸者，忽然若有所惊，惕惕然心中不宁，其动也有时。怔忡者，心中惕惕然，动摇不静，其作也无时。”元代医家朱丹溪认为虚与痰是其主要病机，虚证中尤以气血亏虚、心脾两虚证多见，故治疗当以补益气血、健脾养心为主要治法。归脾汤作为治疗心脾两虚证的代表方剂，在现代临床研究中，发现其在治疗心脾气血两虚证快速型心律失常方面有着独特的疗效。与常规抗心律失常西药相比，归脾汤不仅可以有效缓解病人的症状，而且可以明显减少单纯使用西药带来的心动过缓、心脏停搏等副作用。近年来，大量研究证实归脾汤加减治疗快速型心律失常效果显著，特别是与β受体拮抗剂美托洛尔联合应用较单一的治疗方法疗效更好、安全性更高。但是，由于各研究的临床试验方法不够严谨，使研究结果的可信度受到影响，因此，有必要对此类研究进行系统评价，以期为归脾汤应用于快速型心律失常提供更多的循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以中文检索词“归脾汤”“归脾丸”“美托洛尔”“心悸”“心律失常”“期前收缩”“早搏”“房颤”“心动过速”“随机对照”检索中国知网(CNKI)、维普(VIP)、万方数据库；以英文检索词“guipi tang”“guipi decoction”“guipi-tang”“kihi-to”“qui-pi-tang”“arrhythmia”“ventricular premature beat”“atrial fibrillation”等检索PubMed、EMbase数据库，检索建库至2019年8月公开发表的归脾汤联合美托洛尔治疗心律失常的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①文献研究类型均为RCT，分为试验组与对照组，无论是否采用盲法；②将病人临床症状改善的总有效率作为主要研究指标；③两组病人性别、年龄组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2.2 排除标准 ①个案报道、综述、动物实验等；②非RCT或对照组采用非美托洛尔治疗；③重复发表的文献；④硕士、博士学位论文。

1.3 干预措施 对照组单纯使用美托洛尔片或缓释片治疗；试验组在对照组治疗基础上给予归脾汤加减治疗(均含有黄芪、白术、木香、龙眼肉、当归、人参或党参、远志、甘草)。

1.4 结局指标 主要指标：临床疗效，分为无效、好转、显效/痊愈，总有效率=(好转例数+显效/痊愈例数)/总例数×100%；次要指标：①中医临床症状积分：观察两组治疗前后的症状评分，依照《中医病症诊断疗效标准》评分，心悸、失眠、乏力、胸闷、纳差中每项依据症状轻重赋值0～3分；对比研究前后试验组与对照组的症状积分改善程度；②心电图改善情况，分为无效、好转、显效，以总有效率反映症状改善情况；③安全性指标，包括不良反应发生情况。

1.5 文献筛选 由两名经过专业培训的研究人员分别依据研究目的检索上述数据库并进行资料提取分析，当产生分歧时，由第3名研究人员参与并讨论决定。首先通过阅读篇名及摘要，排除不符合纳入标准及重复发表的RCT，然后阅读全文，对于无法确定是否入选的文献可由第3方参与讨论决定。

1.6 文献质量评价 采用改良Jadad量表，从随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出与退出4个方面(分值为0～7分)评价文献质量，其中1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献；使用Cochrane协作网编辑手册中关于RCT偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险，从选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚、其他偏倚6个方面共7个项目进行评价，每个项目的偏倚风险又分为低风险、未知风险、高风险3种不同程度，质量评价及偏倚风险均由两名研究人员独立完成，若两人之间产生分歧，由第3人参与决定。

1.7 数据处理 使用RevMan 5.2软件进行Meta分析。二分类变量以优势比(OR)和95%置信区间(CI)作为统计量，连续性变量以均方差(MD)、标准化均方差(SMD)作为统计量。纳入研究数据间的异质性检验使用Q检验和I2检验，Q检验用P值反映异质性，若P>0.1，则各项研究间不存在异质性；若P<0.1，则说明各研究间存在异质性；I2检验：I2=0%则各研究间无异质性，0%0.1且I2<50%，则可忽略各项研究数据间的异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若研究数据间的异质性较大，需要分析产生异质性及其敏感性的原因(如原始数据是否正确，是否来源于剂量、疗程等相关因素)，如果上述因素均不能解释统计学异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析。上述分析结果用森林图表示，对于纳入文献≥10篇的结果采用漏斗图评估潜在的发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初步检索获得文献48篇，其中CNKI 20篇、VIP 8篇、万方数据库20篇。去除重复发表的文献25篇，详细阅读剩余的文献全文后，最终筛选出文献14篇[4-17]。文献检索流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究的一般特征 共纳入14篇文献，涉及1 200例病人，其中试验组(归脾汤加减联合美托洛尔)600例，对照组(单纯美托洛尔)600例，研究疗程14～90 d，2项[4，10]文献未描述研究疗程。详见表1。

表1 纳入研究的一般特征

2.3 纳入研究的文献质量评价 使用改良Jadad量表对文献进行质量评价，其中有4篇文献[5-7，14]提到抽签法随机分组或随机数字表法分组，其余文献均只提到随机分组而未详述随机分组的方法；仅有1篇文献[4]提到研究中使用双盲，余研究均未提及；所有研究均未描述是否存在脱落/失访；所有文献Jadad评分均≤3分，均为低质量文献，详见表1。采用Cochrane偏倚风险评估工具可见纳入研究存在中高度的风险偏倚。详见图2、图3。

图2 纳入文献的偏倚风险图

图3 纳入文献的偏见风险总结图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床症状改善情况 14篇文献均对临床症状改善情况进行了描述，异质性检验，P=1.00，I2=0%，表明各项研究间无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果提示，试验组临床症状的改善程度明显优于对照组[OR=5.05，95%CI(3.46，7.37)，P<0.000 01]。详见图4。对14篇文献进行发表偏倚分析，漏斗图基本呈倒置、左右对称图形。详见图5。敏感性分析，对纳入的文献分别删除1篇再次进行Meta分析，结果与之前Meta分析结果无明显差别，提示此项Meta分析结果可靠。

图4 两组临床症状改善情况比较的森林图

图5 临床症状改善情况的漏斗图

2.4.2 心电图改善情况 4篇[7，13，15-16]文献报道心电图改善情况，其中张红新[7]详细记录了室性早搏次数，其余3篇[13，15-16]文献描述了有效的例数，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组心电图改善总有效率明显优于对照组[OR=4.46，95%CI(2.34，8.50)，P<0.000 01]。详见图6。因其纳入文献较少，检验效能不足，故难以采用漏斗图评价发表偏倚。

2.4.3 中医症状积分 5篇[5，6，8，10，17]文献报道了中医症状积分，从心悸、失眠、乏力、胸闷、纳差5个方面进行统计，每项依据其症状轻重程度赋值0～3分，除刘强[5]、赵辉[17]对中医症状的5个方面分别计分外，其余3项[6，8，10]研究均统计了症状积分总分，采用连续性变量的随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组中医症状积分较对照组改善更明显[MD=-3.89，95%CI(-4.41，-3.36)，P<0.000 01]。详见图7。

图6 两组心电图改善情况比较的森林图

图7 两组中医症状积分比较的森林图

2.4.4 不良反应 7篇[5-7，10-12，15]文献报道了不良反应，其中周萍等[10]、丁丽[15]2篇文献中仅提及未见严重/明显不良反应，其余5篇[5-7，11-12]文献中有4篇试验组出现了不良反应。采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义[OR=0.46，95%CI(0.21，0.99)，P=0.05]。详见图8。

图8 两组不良反应发生率比较的森林图

3 讨 论

本Meta分析结果显示，归脾汤加减联合美托洛尔治疗快速型心律失常在临床症状缓解、心电图改善及中医症状积分方面明显优于单纯美托洛尔治疗。

快速型心律失常在临床中最常见的心电图表现包括窦性心动过速、房性期前收缩、室性期前收缩、心房颤动等，病人常常因心慌、乏力等症状就诊。随着年龄增长，心律失常的发生率也逐渐升高。在其治疗方面，单纯使用西药可导致心动过缓，因此，西药联合中医中药治疗心律失常越来越被认可。美托洛尔是最常用的β1受体阻滞剂，主要是通过对抗神经递质和儿茶酚胺激动β受体起到心血管保护效应，因其具有负性变时、变力、传导作用，可以延缓窦房结和房室结的传导，使有效不应期相对延长而消除因自律性增高和折返激动所致的室上性和室性快速性心律失常[18]。2019年欧洲心脏病学会(ESC)推荐其可用于局灶性房性心动过速、多源性房性心动过速、房室结折返性心动过速(Ⅱa，C)，对多源性室性心动过速亦可作为一线用药(Ⅰ，B)[19]。归脾汤源于宋·严氏的《济生方》：“归脾汤，治思虑过度，劳伤心脾，健忘怔忡”，明·薛己在原方基础上加入当归、远志而成。现代临床多将其应用于治疗气血亏虚/心脾两虚型的心律失常、低血压、功能失调性子宫出血、血小板减少性紫癜等，现代药理学研究证明，人参可抑制心室电压依赖性Na+、瞬间外向K+和内向整流K+通道的电流而发挥抗心律失常作用[20-21]；当归中的当归总酸可降低心脏兴奋性、延长不应期[22]；远志可降低心肌收缩力、减慢心率；白术有镇静和扩张冠状动脉、增加冠状动脉血流量的作用[23]；甘草中含有甘草次酸及黄酮类成分[24]，主要通过抑制L型钙通道离子内流，具有负性频率和负性传导作用，减少心室颤动发生。

本研究发现归脾汤加减联合美托洛尔不仅能显著改善快速型心律失常病人的症状，而且对心电图、中医症状积分两方面亦有良好的作用。但本Meta分析纳入的文献存在以下问题：①纳入文献数据较为完整，但总体的文献质量较低，最高3分(改良Jadad量表)；②仅有4篇文献说明具体的随机分组方法，其余均未提及，且除1篇使用双盲，其他文献未提及是否使用盲法；③研究疗程差异较大，未描述失访或脱落；④纳入文献中仅有7篇统计了不良事件发生数，其余研究均未提及，可能存在选择性报告研究成果。因此，对于归脾汤加减联合美托洛尔治疗快速型心律失常的有效性及安全性的评价，应通过扩大样本量、多中心参与、完善试验方法(如随机分组、盲法等)来验证，为其临床应用提供更多的循证医学证据。