郭完计，曹 涵，原庆丹，陈 康，秦中胜

阿司匹林和氯吡格雷仍然是目前急性冠脉综合征(ACS)病人经皮冠状动脉介入治疗术(PCI)后双重抗血小板聚集药物的基石，替格瑞洛代替氯吡格雷成为治疗PCI术后ACS病人的首选药物在近几年的各指南中均有明确指出[1-2]。目前认为氯吡格雷的血小板抵抗[3]与CYP2C19多态性相关，CYP2C19基因中编码正常酶活性的＊1，能够完全催化氯吡格雷，使其发挥正常的代谢作用；其等位基因主要是＊1，＊2，……＊17，为功能缺失的基因。目前，CYP2C19基因检测分型包括，快代谢型：CYP2C19＊1/＊1(636GG，681GG)；中间代谢型：CYP2C19＊1/＊2(636GG，681GA)、CYP2C19＊1/＊3(636GA，681GG)；慢代谢型：CYP2C19＊2/＊2(636GG，681AA)、CYP2C19＊ 2/＊3(636GA，681GA)、CYP2C19＊3/＊3(636AA，681GG)。近5年，国内外有大量针对存在功能缺失的CYP2C19等位基因的冠心病病人在抗血小板聚集治疗策略方面的比较研究，但对功能缺失的中间代谢型病人进一步分亚组讨论的研究很少，且结论不一，甚至出现了挑战当下指南的研究结果。目前，关于哪种药物方案会使血小板抵抗病人获益尚无定论。本研究旨在观察CYP2C19中间代谢型ACS病人PCI术后抗血小板治疗的效果。现报报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年6月—2018年7月在山西省晋城市人民医院心内科住院行PCI后确诊的ACS病人527例。诊断标准参照2014美国心脏病学会(ACC)/美国心脏病协会(AHA)制定的相关推荐指南。纳入标准：年龄18～80岁；汉族；确诊ACS，入院前或本次入院计划进行支架植入术者。排除标准：①合并严重心力衰竭者；②合并肾功能、肝功能受损者(转氨酶≥正常值的2倍，血肌酐(Cr)≥177 μmol/L)；③合并脑出血意外的病人(≤3个月)；④近期存在明确的肝素相关的血小板减少或有出血史病人；⑤近期有重大外科手术史的病人；⑥对不锈钢、造影剂、氯吡格雷和阿司匹林等不能耐受者。入组病人均为自愿参与本试验，同意检测CYP2C19基因，明确具体基因型；有完善的就诊资料。最终入组的ACS病人共327例，其中男208例，女119例。

1.2 方法 根据CYP2C19的基因型监测结果，将309例中间代谢型(CYP2C19＊1/＊2、CYP2C19＊1/＊3)病人纳入本研究，遵循随机化分组原则，随机分为3组：替格瑞洛组(90 mg，每日2次)、氯吡格雷加量组(150 mg，每日1次)和氯吡格雷组(75 mg，每日1次)，每组103例。PCI术后1个月及6个月进行随访，记录主要心血管不良事件(MACE)，包括支架内血栓形成、急性心肌梗死、心源性死亡、再发心绞痛、出血事件[出血学术研究联合会(bleeding academic research consortium，BARC)分型[4]，主要记录2～5型和1型出血事件]和药物性呼吸困难事件等。CYP2C19基因检测采用人CYP2C19基因检测试剂盒。采用ARMS法进行检验。根据域值判断病人基因型。氯吡格雷中间代谢型病人入院后均完善血小板计数(PLT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、Cr、尿素氮、尿酸、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、三酰甘油(TG)和总胆固醇(TC)检验，并行超声心动图检查记录左室射血分数(LVEF)和左心室舒张末期内径(LVEDD)。

2 结 果

2.1 基因检测结果 本研究共检测527例ACS病人CYP2C19的基因型，最终纳入中间代谢型病人309例。不同性别间3种基因型分布比较差异无统计学意义(P>0.05)。3组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 3组临床资料比较

2.2 3组生化指标及超声检查结果比较 3组LVEDD比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其余各指标差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 3组生化指标及超声检查结果比较 (±s)

2.3 3组PCI术后1个月、6个月随访结果 PCI术后1个月随访结果显示，3组MACE发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。PCI术后6个月随访结果显示，3组MACE发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。PCI术后1个月、6个月氯吡格雷组MACE发生率高于替格瑞洛组和氯吡格雷加量组(P<0.05)，氯吡格雷加量组与替格瑞洛组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。3组PCI术后出血事件及呼吸困难发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3、表4。

表3 3组PCI术后1个月随访结果 单位：例(%)

表4 3组PCI术后6个月随访结果 单位：例(%)

3 讨 论

目前，国内外专家普遍关注的问题是如何通过合理选择抗血小板聚集药物来应对血小板抵抗的发生，临床上目前采用如下3种方案：①增加氯吡格雷剂量；②更换新型的抗血小板聚集药物；③联合第三种抗血小板聚集药物。目前对氯吡格雷增加剂量或替换成替格瑞洛后病人总体获益和安全性方面结论尚存在争议。

本研究结果显示，PCI术后1个月、6个月，氯吡格雷组总MACE发生率高于替格瑞洛组和氯吡格雷加量组(P<0.05)，而氯吡格雷加量组与替格瑞洛组比较差异无统计学意义(P>0.05)。随访1个月后，3组病人均无大出血事件发生，3组出血发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。替格瑞洛组较其他两组呼吸困难事件发生率高，但3组比较差异无统计学意义(P>0.05)，说明3种方案替换不会明显增加病人出血及呼吸困难的风险。目前，替格瑞洛诱发呼吸困难的机制尚未明确，有学者认为，这可能与替格瑞洛抑制了腺苷的重吸收有关[5-6]。PLATO实验表明，替格瑞洛组较氯吡格雷组呼吸困难发生率高，差异有统计学意义(P<0.05)[7]，国内外多项研究也得出相似的结论。本研究结果并不完全符合PLATO研究，分析可能原因如下：①本研究纳入的研究对象少；②随访时间较短；③呼吸困难主要是依靠病人的主观感受来判断，欠缺客观的衡量标准。

根据CYP2C19基因检测结果进行个体化给药，是目前减少血小板抵抗的治疗方向，但氯吡格雷疗效的个体差异尚不能被遗传基因的多态性所完全解释。目前，CYP2C19基因多态性与冠心病病人PCI术后MACE发生的相关性仍存在很大的争议。可能由以下原因导致：第一，迄今为止，国内外血小板抵抗和MACE的定义尚无统一的标准；第二，血小板检测实验重复性和特异性差，缺乏最佳的检测血小板反应的实验室手段；第三，研究入选的样本量小、设计方法不同、种族和地区差异等亦会影响结果的判断。且如何根据基因检测结果调整抗血小板聚集治疗的用药方案目前尚无统一的标准，还需要进行大规模、多中心的前瞻性实验研究来证实。