秦志强，马 刚

非结核分枝杆菌(non-tuberculous mycobacteria,NTM)是指分枝杆菌属中除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌之外的其他分枝杆菌。NTM广泛存在于自然界[1]，仅部分NTM对人体致病，为条件致病菌。既往由于对非结核分枝杆菌肺病(non-tuberculous mycobacterial pulmonary disease,NTM-PD)认识不足和诊断技术有限，NTM-PD诊断率低。NTM可以导致全身各组织器官感染，但以肺脏最为常见，NTM-PD占NTM感染性疾病大多数。NTM-PD临床特点与肺结核有相似之处，容易误诊。肺结核抗结核治疗效果不佳的病例中，NTM-PD占7.1%～32.0%[2，3]。随着对NTM-PD认识的提高以及检测技术的改进，国内外NTM感染性疾病和NTM-PD病例数、患病率逐渐增多[4～7]，但国内综合医疗机构仍普遍存在NTM-PD诊断不足现象。因此，进一步提高对NTM-PD的认识和诊断能力仍然十分必要。

1 流行病学

根据生长速度色素产生和与光反应，NTM分为缓慢生长种(slow-growing species)和快速生长种(rapid-growing species)两大种类和四种类型。缓慢生长种的生长时间≥7 d，快速生长种生长时间<7 d，Ⅰ～Ⅲ型为缓慢生长种，Ⅳ型为快速生长种[8]。Ⅰ型为光产色菌(photochromogens)，光暴露后菌落变为黄色或橙色，主要有堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、海分枝杆菌(M.marinum)及猿分枝杆菌(M.simiae)等。Ⅱ型为暗产色菌(scotochromogens)，在暗黑环境下菌落产生黄色或红色，主要有戈登分枝杆菌(M.gordonae)和瘰疬分枝杆菌(M.scrofulaceum)等。Ⅲ型为不产色菌(non-photochromogens)，无论光暴露与否，菌落均不产生色素，可呈灰白色或淡黄色，主要有鸟分枝杆菌复合群(M.avium complex，MAC)、蟾分枝杆菌(M.xenopi)、溃疡分枝杆菌(M.ulcerans)、土分枝杆菌(M.terrae)和嗜血分枝杆菌(M.haemophilum)等，MAC包括鸟分枝杆菌(M.avium)和胞内分枝杆菌(M.intracellulare)。Ⅳ型主要有偶发分枝杆菌(M.fortuitum)、脓肿分枝杆菌复合群(M.abscessus complex，MABC)和龟分枝杆菌(M.chelonae)等[8]。不同地区的NTM-PD流行病学资料差异较大，但发病率都呈逐年上升趋势。国内缺少全国性NTM-PD流行病学资料，上海市疾病预防控制中心(Center for Disease Control and Prevention,CDC)2008-01～2012-12检测可疑肺结核(咳嗽≥2周或胸部影像学浸润影，或两者均备)标本24 763例，10 407例分枝杆菌培养阳性中616例确诊NTM-PD(5.9%)，其中2008年和2012年分别为3.0%和8.5%[4]。与中国同处东亚地区的韩国和日本全国性NTM流行病学资料表明，NTM感染性疾病已经不属于少见病。韩国2003～2016年全国NTM感染性疾病患病率回顾性分析，2003年为1.2/10万，2008年开始快速升高，至2016年达到了33.3/10万(男性20.8/10万，女性45.1/10万)，≥80岁人群高达188.7/10万；NTM感染性疾病年发病率变化规律与患病率相似，2003年为1.0/10万，2016年为17.9/10万[7]。日本国家数据库资料显示，2011年NTM-PD年发病率为8.6/10万，患病率达到了29.0/10万；≥80岁人群年发病率为29.0/10万，患病率为71.5/10万；年发病率最高的是70～79岁女性(33.4/10万)，患病率为118.7/10万[9]。日本2015年的调查结果显示NTM-PD年发病率进一步升高，日本全国551家医院2014-01～2014-03新诊断NTM-PD的病例数(2 652例)超过肺结核的病例数(2 327例)，估算出的NTM-PD年发病率(14.7/10万)也超过了结核病年发病率(12.9/10万)[6]。可见，日本与韩国NTM感染性疾病年发病率相近。NTM的菌种构成比在各地调查资料中也不尽相同。北京协和医院分离的前5位NTM菌株为胞内分枝杆菌、龟/脓肿分枝杆菌复合群、鸟分枝杆菌、戈登分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌[5]。上海市的NTM构成中则以堪萨斯分枝杆菌最高(45.0%)，次之顺序为胞内分枝杆菌(20.8%)、龟分枝杆菌/脓肿分枝杆菌(14.9%)、偶发分枝杆菌(4.5%)和鸟分枝杆菌(3.6%)[4]。南京市2017-05～2018-08的87例NTM-PD中，病原体构成依次为胞内分枝杆菌(70.1%)、脓肿分枝杆菌(包括龟分枝杆菌脓肿亚种和龟分枝杆菌)和鸟分枝杆菌(均为11.5%)，堪萨斯分枝杆菌和戈登分枝杆菌分别占7.5%和1.1%[10]。南方地区广州胸科医院(结核病院)2013～2016年NTM培养阳性的NTM-PD患者607例，缓慢生长种分枝杆菌344例(56.7%)，快速生长种分枝杆菌263例(43.3%)，具体为MAC 44.5%(其中胞内分枝杆菌171例28.2%，鸟分枝杆菌99例16.3%)，MABC 40.5%(其中脓肿分枝杆菌亚种145例23.9%，马尾亚种脓肿分枝杆菌101例16.6%)，堪萨斯分枝杆菌10.0%，偶发分枝杆菌2.8%，上述5种(群)NTM占全部NTM-PD的97.9%[11]。日本的NTM-PD病原体构成与我国资料相差较大，114例NTM-PD，前6位NTM顺序是脓肿分枝杆菌群(36.0%)、胞内分枝杆菌(27.2%)、偶发分枝杆菌和龟分枝杆菌(各10%)以及鸟分枝杆菌和戈登分枝杆菌(各6%)，占全部病例的95%[12]。美国佛罗里达大学医院564例NTM-PD的病原体达32种，MAC超过半数(54.5%)，随后为脓肿分枝杆菌(15.7%)、戈登分枝杆菌(7.3%)和偶发分枝杆菌(5.3%)[13]。意大利NTM-PD常见病原体顺序为MAC、蟾分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和龟分枝杆菌[14]。西班牙马德里NTM-PD病原体近半数为MAC(47.7%)，慢生黄分枝杆菌(M.lentiflavum)占12.2%，戈登分枝杆菌占9.2%，蟾分枝杆菌占2.9%；快速生长NTM占比不足20%(偶发分枝杆菌8.9%，脓肿分枝杆菌3.9%，龟分枝杆菌2.5%)[15]。全球调查资料NTM-PD病原体构成的总体规律是缓慢生长种NTM显著高于快速生长种NTM。不同地区研究结果表明，NTM-PD患者以中老年为主，男女性别构成差异不大。我国上海和南京的NTM-PD患者平均/中位年龄分别是54岁[4]和60岁[10]，日本超过80%的NTM-PD患者年龄≥60岁[9]，美国NTM-PD平均年龄为57岁[13]。NTM-PD多发于原有基础疾病特别是呼吸系统慢性疾病患者，但各文献报道构成比不同。南京市NTM-PD患者无基础疾病患者占34.5%，而既往结核病史者高达64.4%，支气管扩张和HIV阳性各占19.5%，其他相对较少的基础疾病包括慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)6.9%，肝炎5.7%，糖尿病、高血压病和肺纤维化各占4.6%，癌症3.4%，强直性脊柱炎1.1%[10]。广州市607例NTM-PD中，肺结核病史362例，支气管扩张356例，糖尿病27例，COPD 25例，肿瘤35例[11]。上述两项调查NTM-PD基础疾病均以既往肺结核为首位，可能与研究单位为胸科专科医院有关。但是，韩国的全国性调查资料[16]也是以既往肺结核病史为首位，只是构成比(33.7%)低于我国，但其哮喘(33.2%)、COPD(25.6%)占比较高。日本全国调查结果与同属东亚地区的中国和韩国NTM-PD基础病构成差异较大，支气管扩张的占比虽然只有23.5%，却是首位基础疾病；间质性肺疾病也占到了第二位(9.9%)，随后为类风湿关节炎(8.8%)，COPD和既往结核病较为少见[9]。西欧肺结核患病率较低，NTM-PD的基础病中，既往肺结核病史者较少。意大利除囊性纤维化之外的NTM-PD患者中，支气管扩张高达49%，COPD也占35%，既往结核病史者只有8%，其他为肺部感染(5%)、肺癌(3%)和哮喘(1%)[14]。尽管国内外文献报道支气管扩张患者占NTM-PD基础疾病的构成比不同，但研究结果都表明支气管扩张是NTM-PD的主要基础疾病，甚至是首位基础疾病。261例连续性支气管扩张患者中，32例(12%)患者呼吸道标本分离NTM阳性，其中23例(8.8%)符合NTM-PD诊断[17]。韩国一项前瞻性研究中，221例新诊断支气管扩张且除外现患NTM-PD的患者，中位随访时间为55个月，每年做一次抗酸杆菌染色检测和痰分枝杆菌培养，随访期间31例(14.0%)符合NTM-PD诊断标准[18]。

2 症状和体征

NTM-PD临床症状以呼吸系统症状为主，部分病例有感染性疾病的全身表现。咳嗽/咳痰是NTM-PD最常见的症状，文献报道，NTM-PD患者表现咳嗽/咳痰最低占72.0%[19]，最高占93.3%[20]。多数报道为80%左右[10,13,21]。NTM-PD呼吸系统其他症状有呼吸困难(10.0%～64.3%)[13,19～21]和咯血(16.7%～19.64%)[10,13,19,21]。NTM-PD呼吸系统症状无特异性，与支气管扩张并假单胞菌属感染无差异性[17]，也与肺结核病大致相同[22]。NTM-PD全身表现与慢性呼吸系统感染性疾病相似，发生率较低。发热是NTM-PD最常见全身症状。除了一项小样本(15例)报道[20]发热达53.3%之外，其余报道NTM-PD患者发热约为12%～27%，其他较为少见的全身症状包括体重下降、盗汗和疲劳[10,13,19,21]。……