成翔燕，张正威，王晓燕，曹 霞

(江苏省南通市第三人民医院妇产科，南通 226006)

妊娠期重症肝病的病因主要包括：妊娠合并重型病毒性肝炎、妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy,AFLP)、肝酶升高和血小板减少(elevated liver function and low platelet count,HELLP)综合征等。该类疾病起病急、进展快，可在短时间内出现凝血功能障碍、肝性脑病、肝肾综合征、脑水肿、内毒素血症、微循环障碍、继发感染等并发症，母儿死亡率极高，一直是临床上治疗的难点。本研究回顾性分析13 例妊娠期重症肝病的临床资料，报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 2009 年1 月—2019 年4 月南通市第三人民医院妇产科共收治妊娠期重症肝病患者13 例，其中妊娠合并重度乙型肝炎6 例，AFLP 6例，HELLP 综合征1 例。13 例患者均符合《肝衰竭诊治指南(2018 年版)》关于肝衰竭的诊断标准[1]。其中急性肝衰竭8 例，慢加急性肝衰竭2 例，慢加亚急性肝衰竭3 例。首发症状：乏力纳差6 例，恶心、呕吐3例，肤目黄染2 例，尿色加深2 例，腹胀1 例，皮肤瘙痒1 例，胎动消失1 例。患者年龄22～38 岁，平均28.4 岁；孕20～40+2周，平均33+1周，中期妊娠2 例，晚期妊娠11 例；初产妇7 例，经产妇6 例；规律产检4 例；无业人员及农民工10 例，普通职员3 例。

1.2 检测项目 (1)血清各型肝炎病毒免疫标志；(2)肝肾功能、电解质、总胆汁酸、血糖、凝血功能、血脂、血氨、淀粉酶；(3)乙型肝炎病毒-脱氧核糖核酸(hepatitis B virus-deoxyribonucleic acid,HBV-DNA)定量；(4)血常规、尿常规；(5)产科及消化系统B 超等。

1.3 治疗方法 患者入院后给予密切监护母儿状况、护肝、降酶、利胆、退黄、改善内环境紊乱、纠正凝血功能障碍等综合治疗方案，其中5 例行人工肝治疗，4 例患者HBV-DNA 定量均＞1×105copies/mL，行抗病毒治疗。

1.4 统计学方法 应用SPSS 22.0 软件进行数据处理，结果以表示，采用两独立样本t 检验，定性资料采用Fisher 确切概率法，P＜0.05 为差异有统计学意义。

1.5 实验室结果及妊娠结局 13 例患者谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)及谷草转氨酶(aspartate transaminase,AST)均异常，其中胆酶分离10 例的ALT 为95～1 442 U/L，AST 为90～1 432 U/L，总胆红素115.3～322.3 μmol/L，直接胆红素49.8～222.6 μmol/L。白蛋白17.0～38.0 g/L，凝血酶原时间12.1～29.6 s，国际标准化比值1.05～3.09，胆碱酯酶39～6 852 U/L，尿素氮2.73～16.30 mmol/L，肌酐(creatinine,Cr)为36.7～272.0 μmol/L，尿酸(uric acid,UA)为179.0～878.0 μmol/L，乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)为182～5 859 U/L，血糖2.31～7.83 mmol/L，白细胞(white blood cell,WBC)为(7.19～33.60)×109/L，尿胆红素阳性6 例。血氨检查8 例中升高6 例，为40.4～191.8 μmol/L。13 例中剖宫产9 例，阴道分娩4例；治愈7 例，好转5 例，死亡1 例；单胎妊娠12 例，双胎妊娠1 例。新生儿早产11 人次(其中1 例AFLP双胎妊娠)，死亡1 人次；足月产2 人次，均存活；死胎1 人次。产后出血8 例，继发感染5 例。住院3～88 d，平均30.6 d；新生儿出生1 min Apgar 评分为1～10 分，平均6.2 分，5 min Apgar 评分为3～10 分，平均7.8 分。AFLP 患者和妊娠合并重度乙型肝炎患者Cr、UA、LDH、WBC 及妊娠结局、新生儿结局比较差异均无统计学意义(均P＞0.05)，见表1。

表1 AFLP 和妊娠合并重度乙型肝炎患者实验室指标、妊娠结局及新生儿结局比较(,n,%)

表1 AFLP 和妊娠合并重度乙型肝炎患者实验室指标、妊娠结局及新生儿结局比较(,n,%)

注：乙肝组为妊娠合并重度乙型肝炎组。ICU，重症医学科(Intensive Care Unit)。

2 讨 论

2.1 病因分析 引起妊娠期肝损害的疾病较多，易发展为妊娠期重症肝病的病毒性乙型肝炎占第一位，第二位为AFLP[2]。本研究13 例患者中乙型肝炎和AFLP 各6 例。由于血糖、血清蛋白等储备在孕期减少，营养物质消耗增加，大量激素和胎儿的代谢产物需在肝脏内代谢，导致肝脏负担加重，影响正常的合成功能、脂肪的转运功能及胆汁的排泄。细胞免疫在孕期增强，一旦发生肝炎，可在短时间内发展成重症肝病，原有乙型肝炎的孕妇病情加重，乙肝病毒复制活跃。

病毒性乙型肝炎导致的肝衰竭，因其乙型肝炎病毒相关标志物呈阳性，故诊断较容易。乙肝导致的肝衰竭早期可出现扑翼样震颤、肌张力增加等神经系统异常的表现，血清转氨酶极度升高，一般可＞1 000 U/L，尿胆红素、尿胆原多为阳性，白细胞多正常，低血糖少见，晚期可出现肾功能及凝血功能的异常。

AFLP 是一种罕见的妊娠期并发症，发病急，病情凶险，预后差，发病率为1/16 000～1/7 000[3]。其病因和发病机制尚不明确，可能由于胎儿缺乏长链-3-羟酰基辅酶A 脱氢酶，导致大量长链脂肪酸不能氧化，直接由胎盘进入母体血循环，从而使母体肝细胞脂肪变性和堆积，引起肝脏脂肪代谢障碍，导致疾病发生[4]。肝组织活检是AFLP 的诊断金标准[5]，但由于风险大，在临床上真正应用并不多。国际上目前常用Swansea 诊断标准[6]，此标准可代替肝活检诊断AFLP。许成芳等[7]发现血清Cr、UA、LDH、WBC 水平对鉴别以上两种病因导致的妊娠期肝衰竭有一定价值。但本研究中两组患者以上指标差异均无统计学意义，考虑可能与样本数过少以及病程已处于肝衰竭晚期有关。

HELLP 综合征以溶血、肝酶升高及血小板减少为特点，是子痫前期的严重并发症，常危及母儿生命。该病一般ALT、AST 轻至中度升高，胆红素轻度升高。妊娠期高血压疾病患者血浆内脂类及蛋白代谢异常，游离脂肪酸和胆固醇浓度增加，影响了细胞膜脂质成分与血浆内脂质成分交换，诱发红细胞裂解变形，棘红细胞增多，肝细胞膜受损，肝酶释放。血管内皮损伤、微血管痉挛在门脉周围和(或)肝实质形成局灶性肝细胞坏死、出血和玻璃样物沉积、肝窦内可有大片纤维素样物沉积甚至出现包膜下或肝实质内出血，引起肝酶升高和肝区疼痛。因此肝酶升高，一方面是溶血过程的反映(溶血导致LDH 升高)；另一方面，表明肝脏受损(AST、ALT 的升高)[8]。

AFLP 及HELLP 综合征均属于妊娠特发性的肝损害。研究[9]认为，子痫前期、HELLP 综合征及AFLP为相同疾病谱中的不同表现形式。它们一般多发生于妊娠晚期，AFLP 多见于初产妇[10]，以32～38 周多见，最早可于孕23 周发病[11]。本研究中的6 例AFLP患者，发病时间为孕27+6～37+4周。有报道[12]称，初产妇、男胎、双胎妊娠及子痫前期是AFLP 的高危因素。本研究6 例中，初产妇5 例，男胎5 例，双胎妊娠1 例，但均未合并有妊娠期高血压疾病。

2.2 治疗与防范

2.2.1 重视围生期保健，早期识别、及时转诊，积极治疗原发疾病 本组患者临床症状缺乏特异性，不能早期识别。所以，我们有必要加强医务人员对妊娠期肝病的认识，并且要唤起大家对于围生期规范保健的重视，加强对高危育龄人群的宣教，尽早发现异常并进行干预。对乙型肝炎活动的育龄女性应做到计划妊娠，妊娠前根据肝脏生化学、病毒学、血清学和影像学指标，评估肝病严重程度及其对妊娠的承受能力，决定抗病毒治疗的时机和药物的选择[13]。本研究中4 例进行抗病毒治疗的乙肝肝衰竭患者，入院时均处于胆酶分离阶段，总胆红素最高达322.3 μmol/L，在抗病毒治疗后，总胆红素逐渐下降，肝功能逐渐恢复。

由于HELLP 综合征有子痫前期的基础，所以必须在降压、解痉、镇静、密切监测母儿情况的基础上，同时给予糖皮质激素、补充凝血因子、护肝、保护重要脏器功能等治疗措施。

2.2.2 多科协作，制定综合治疗方案，纠正全身状况妊娠期重症肝病病情危重，进展迅速，往往涉及全身各重要脏器，需要妇产科、ICU、肝病科、麻醉科、血液科、新生儿科等共同制定抢救方案。给予白蛋白纠正低蛋白，维持有效循环血量及血浆胶体渗透压，加快胆红素代谢，维持内环境稳定。输注血液制品改善贫血及凝血功能，合理使用广谱抗生素预防和控制感染。限制蛋白质摄入，减少氨的吸收，纠正肝性脑病。给予综合措施改善肝功能，必要时采取人工肝治疗。本组研究中有5 例进行了人工肝治疗，除1 例入院时病情就很危重的AFLP 患者死亡外，其余4 例治疗效果显著，治愈好转出院。随着移植技术的不断成熟，对于妊娠合并急性肝衰竭患者在内科综合治疗无效时，肝移植成为最终的治疗手段。

2.2.3 适时终止妊娠，维护母婴安全 此类患者目前终止妊娠的时机仍是关键的问题。乙肝病毒感染导致的肝衰竭可发生于妊娠不同时期，由于终止妊娠后病情仍有继续加重进展的可能，所以，终止妊娠的时机视孕周不同而有所变化[14]。早孕期经积极内科治疗后，一般行人工流产终止妊娠。中孕期如胎儿一般情况良好，可在积极治疗的基础上，密切观察病情变化，如病情趋于好转，可酌情延长孕周，根据产科情况适时终止妊娠，如果经内科治疗后病情恶化，则应及时终止妊娠。而在晚孕期，胎儿出生常可存活，加之患者常出现自发的临产或早产，甚至出现胎儿窘迫及胎死宫内等，所以终止妊娠在一定程度上可以减轻肝衰竭孕妇肝脏的负担，提高治愈率，并且改善新生儿的预后。当出现肝肾综合征、肝性脑病、胎盘早剥等并发症时，亦需及时终止妊娠。王根菊等[15]总结，在纠正全身状况的同时，一般在确诊后24～48 h内及时终止妊娠，存活率明显提高。本组6 例病毒性乙型肝炎患者，终止妊娠孕周33+1～40+2周，其中4 例入院后及时终止妊娠，产妇及新生儿预后良好。另2例为产程自然发动顺产分娩后外院转入，入院时病情危重，入住ICU 行人工肝治疗，其中1 例因产后出血难以控制行次全子宫切除。这提醒我们，对于乙肝肝衰竭孕妇，终止妊娠的处理要积极，不能盲目期待延长孕周，以免影响母儿预后。

因为AFLP 并没有在终止妊娠前有治愈的先例，且有研究[16]表明从AFLP 发病到终止妊娠的间隔时间与产妇及胎儿并发症的发生率及病死率具有相关性。故一旦考虑该诊断，不管病情如何，孕周大小，胎儿是否存活，都必须充分准备后立即终止妊娠。据报道，若在发病7 d 内终止妊娠，患者存活率可达100%，而2 周后才结束妊娠者，存活率降至70%[16]。我院这6 例AFLP 者，终止妊娠距离发病时间平均为5.8 d。其中5 例经积极治疗后痊愈。1 例入院时已发病9 d，虽急诊行剖宫产术终止了妊娠，但病情进展太快，术后并发多脏器功能障碍综合征等，最终死亡。

李玲等[17]对AFLP 肝衰竭及肝炎肝衰竭的母婴结局进行比较，发现及时终止妊娠后，两组新生儿的结局无差异，但乙肝组产妇恢复至正常的时间明显长于AFLP 组。本研究对AFLP 组和乙肝组的妊娠结局和新生儿结局进行比较差异无统计学意义，还需增加病例后进一步观察。

HELLP 综合征导致的肝衰竭，病情危急，应立即终止妊娠以抢救母儿生命。本研究中HELLP 综合征1 例本因重度子痫前期合并死胎拟引产入院，入院后突发子痫，迅速发展成HELLP 综合征，凝血功能、肝肾功能急剧变化。遂在控制子痫后，急诊行剖宫取胎术，患者各项生化指标迅速好转，于术后9 d出院。可见终止妊娠是治疗过程中一个极为重要的拐点。

目前，妊娠期重症肝病的总体发病率不高，但由于这组疾病的临床症状缺乏特异性、疾病组成的多元性、孕期生理原因导致疾病发展迅速等特点，它们目前仍是严重威胁母儿生命的杀手。早期识别、适时选择恰当方式终止妊娠、多学科团队协作、加强支持治疗、积极防范并处理并发症是提高治愈率、降低母儿死亡率的重要措施。