刘敏，周世菊，王文文

（1.济宁医学院临床医学院，山东 济宁 272000；2.济宁市第一人民医院肾内科，山东 济宁 272000）

0 引言

慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）的特征是随着时间的推移肾脏的功能持续下降和结构损害持续加重[1,2]，最终发展为终末期肾脏病（end-stage renal disease,ESRD）。随着发病率不断攀升，预计到2040 年，CKD 将位居全球过早死亡原因的第5 位[3]。冠心病是慢性肾脏病的重要并发症之一，也是导致CKD 患者死亡的直接原因。CKD 普遍存在的危险因素为CAD 的发病提供了条件，如糖尿病、高血压和血脂异常等传统因素。随着肾功能的不断恶化，在炎症、贫血、氧化应激和钙磷代谢异常等尿毒症相关因素的作用下，进一步加速了动脉粥样硬化病变的进程[4,5]。然而，CKD 中CAD 的发病机制复杂，关于疾病的治疗也存在许多尚未解决的问题，本文围绕近年来CKD 的 CAD 治疗方面的临床研究进展作一综述，旨在寻找最佳治疗方案。

1 药物治疗

药物治疗是治疗的基石，应以控制症状，延缓冠心病的进展，并减少心血管事件的发生为目标。

1.1 改善症状

β 受体阻滞剂和钙通道拮抗剂联合应用可减少心绞痛的发作频率，但考虑到存在心动过缓或房室传导阻滞的风险，应避免将β 受体阻滞剂与维拉帕米或地尔硫卓联用。曲美他嗪谨慎用于CKD 患者，肾脏蓄积使血浆水平显著升高，并且个体之间差异很大。伊伐布雷定是一种If 通道阻滞剂，可减少心肌耗氧量，研究表明与安慰剂相比，可以改善运动耐力并可以减轻心绞痛症状。伊伐布雷定已被广泛评估应用于冠状动脉疾病，但大型试验数据没有显示可降低死亡率[6]。由于伊伐布雷定几乎完全被肝脏代谢，肾脏清除率仅占20%，因此在CKD 中使用伊伐布雷定被认为是安全的。

1.2 抑制血小板聚集

CKD 患者的血栓栓塞事件和出血并发症的风险较高[7]，特别使在血液透析患者中，血凝块结构更为密集，可提高心血管疾病的死亡率[8]。在CKD 中使用血小板聚集抑制剂有一定特殊性。由于在CKD 患者中使用乙酰水杨酸和P2Y12 受体拮抗剂的证据有限，因此指南并未提出任何单独的治疗建议。在一项小型研究中发现使用氯吡格雷治疗患者的剩余血小板反应性高，这表明其对终末CKD 的抗血栓作用有限[9]。然而，由于患者担心出血并发症和疗效有限，这可能导致CKD患者通常不会按照指南服用而不能起到血小板凝集抑制作用，或者未遵守推荐的双重血小板抑制作用持续时间[10]。最近的一项回顾性的多中心研究，使用乙酰水杨酸、强有力的P2Y12 拮抗剂（替卡格雷或普拉格雷）的双重抗血小板治疗，与氯吡格雷对比，结果表明在eGFR＜60mL/（min·1.73m2）的受试者中使用有效的P2Y12 拮抗剂的双重抗血小板方案可降低ACS 患者心肌梗死复发的风险；同时也可降低CKD 患者的死亡率。并且，在对肾功能不全患者的长期随访中，使用替卡格雷和普拉格雷治疗没有显示增加患者出血风险[11]。替卡格雷和普拉格雷是首选的P2Y12 拮抗剂。个体出血风险是选择最佳DAPT 方案的重要因素。

1.3 降脂治疗

血脂治疗极为关键，但CKD 患者中是否应用降脂药物存在争议，特别是他汀药物。研究显示他汀类药物降低心血管疾病的益处随着肾功能的下降越来越小，在透析患者中没有发现益处。一些重要的试验，辛伐他汀加依折麦 布（SHARP[12]）或 阿 托 伐 他 汀（Die Deutsche Diabetes-Dialyse，4D 研究[13]）或瑞舒伐他汀（AURORA[14]）的对照研究均显示，尽管血脂充分降低，但未减少心血管事件和死亡率。并且只有少数研究检查了他汀类药物的安全性。另一项研究，分析了6245 名非透析的CKD 患者，数据显示辛伐他汀联合依折麦布降低CKD 患者LDL-C，减少动脉粥样硬化疾病，但不能预防肾脏疾病的进展[15]。因此，KDIGO 和ESC/EAS 指南均建议在需要透析的患者（2C 级）中可以继续使用现有的他汀类药物治疗，但不应重新开始使用（2B 级[16,17]）。由于他汀类药物的证据优于贝特类药物，因此KDIGO 建议在CKD 患者中，他汀类药物优于贝特类药物[16,17]。在CKD 患者潜在心绞痛症状评估过程中，如果他汀类药物和/或依折麦布未能达到LDL-C 目标或者患者耐受性差，则无论是否有症状，都可以使用PCSK9i（Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9 抑制剂）[18]。近期的表明研究，PCSK9i 可使CKD 分期G2 期(60-90mL/（min·1.73m2）)和G3a-G3b 期(30-60mL/（min·1.73m2）)患者受益[19]。研究数据表明，PCSK9 抑制剂（alirocumab 和evocumab）具有良好的降脂疗效和安全性，可降低动脉粥样硬化患者的心血管事件发生率。值得注意的是，注射部位反应和神经认知不良事件在服用PCSK9 抑制剂的患者中更常见[18]。

2 血运重建

冠脉动脉疾病的治疗策略包括药物保守治疗和血管重建术后药物治疗，在已有研究的支持下，治疗策略已得到了很好的应用。在CKD 中治疗策略的选择对疾病的预后，即健康状况（症状，功能状况和健康相关的生活质量）至关重要。

2.1 冠状动脉旁路移植术（CABG）与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）

研究表明，应用PCI 与CABG 可以改善CKD 和CAD 患者短期和长期预后，但与非CKD 患者相比，CKD 患者的短期风险更高[20]。在非透析患者中，与PCI 相比，短期CABG 组死亡、中风、AKI 的风险更高；长期CABG 组心肌梗死和血运重建率相对较低。在透析患者中，短期死亡和中风的风险更高，长期死亡、心肌梗死和重复血运重建的风险低[4]。总的来说，实验似乎说明CABG 优于PCI。但CABG 术前CKD 越严重，手术死亡率越高，对于CABG CKD 患者，应仔细评估手术风险，并采取全面措施以加强围手术期管理，以减少并发症和死亡率[21]。

2.2 急性冠脉综合征的药物保守治疗与PCI

迄今为止，大量实验研究旨在评估针对CKD 中ACS（acute coronary syndrome，急性冠脉综合征）患者的最佳治疗策略，循证医学证据和介入疗法（冠脉造影和PCI）的使用逐渐增加。

STEMI 初始药物治疗及血运重建都存争议。溶栓可降低死亡率，但同时也增加出血的风险，尤其是颅内出血的发生率增加。因此，PCI 可能是一种有利的替代疗法。研究表明，轻度至中度CKD 患者在STEMI 发作时的死亡率较高，且PCI对这些患者有益。因此，对于非重度患者应及时采取介入治疗。但目前PCI 对STEMI 的CKD 患者是否长期获益仍在进一步讨论中[22]。

NSTEACS 患者中初始介入治疗逐渐增多，美国国家数据库显示，入院后≤72 小时的PCI 从9%（1995）增加到60%（2015）,在过去的20 年中临床结局逐渐得到改善(2010年的17.2%降至2010 年的6.9%和2015 年的6.3%)[23]。然而，仍讨论的最佳治疗方案建议及时采取介入治疗[22,24]。但PCI的利用会增加急性肾衰竭（acute kidney injury,AKI）发生的风险[24]。一项对于年龄＞80 岁的CKD 患者研究显示，相比药物保守治疗，接受PCI 治疗的死亡率降低，说明PCI 在老年患者中耐受性良好[25]，但重度CKD 患者除外，数据显示他们出血的风险更高[26]。

总之，目前现有的证据仅说明：在患有ACS 的CKD 患者中，相比药物保守治疗，PCI 在NSTEMI 患者中观察到了长期预后的改善，建议尽早行PCI。

2.3 稳定性缺血性心脏病的保守治疗与初始介入治疗

稳定性缺血性心脏病（stable ischemic heart disease,SIHD）患者的治疗目标是降低死亡和缺血性事件的风险，提高其生活质量。已有数据显示，早期血运重建可降低紧急血运重建的发生率，先前对SIHD 的治疗策略的大多数试验都系统性排除CKD 患者，因此，在肾病患者中应用有待进一步验证[27]。ISCHEMIA（国际医疗和侵入性方法健康有效性比较研究）旨在评估初始介入策略是否可改善SIHD 患者的临床结局[28]。通过对稳定型冠心病，中度或重度缺血的患者（GFR ≥30mL/（min·1.73m2）），中位随访3.2 年）进行分析，结果显示与药物保守治疗相比，初始介入策略（30 天内使用冠状动脉造影，并在此后临床合适的情况下尽快进行血运重建 PCI 或CABG)没有降低缺血性心血管事件和死亡的风险[29]。同样，在ISCHEMIA-CKD（国际医疗和侵入性方法健康有效性比较研究-慢性肾脏疾病）研究（中位随访时间为2.2 年）中未发现初始介入策略任何益处，介入治疗并不能降低死亡或非致死性心肌梗死的风险，并且卒中及死亡或透析的发生率更高[30]。此外，另一篇文献对心绞痛有关的健康状况进行了评估，研究数据显示，3 个月时介入组和保守组的SAQ（Seattle Angina Questionnaire）总平均分（包括西雅图心绞痛量表，健康状况、生活治疗评分）差异为2.1 分，每天或每周心绞痛发作组SAQ 总体评分平均差异为10.1 分，结果显示了介入策略使患者获益。6 个月时两组在总体上的差异减弱。这个研究表明初始介入治疗并不能获得心绞痛相关健康状况的实质性或持续性获益[31]。总之，相比药物保守治疗，初始介入治疗（PCI 或CABG）在CKD 的 SIHD 患者中可短期获益但未能带来长期好处。

2.4 血运重建的特殊考虑

在CKD 患者中，血运重建有较高的AKI 风险[32,33]，尽管近期研究使用了几种策略来降低了了风险，仍没有一种策略是基于大型随机试验的[34]。

在药物保守治疗中，双重抗血小板治疗持续时间应考虑在内，因为CKD 患者存在缺血和出血并发症的风险。在晚期CKD 中，药物治疗时间延长不一定对患者有益，可能增加出血风险[4]。

血运重建的方法应该包括考虑CKD 患者中较高的再狭窄、支架血栓形成和出血率。

CKD 越严重，CABG 死亡率越高。术前需要更精细的管理，有针对性地进行预防。此外，术前是否积极控制并发症，例如控制高血压，纠正贫血和合理治疗周围动脉疾病很重要。此外，新的靶向药物疗法，如利钠肽的使用减少心脏事件的发生率和新的透析需求[21]。

3 总结

在CKD 患者中，药物治疗仍是CAD 治疗的基石，研究中使用基于指南的药物，但药物个体化应用仍然存在挑战。然而，对于有症状的CKD 和/或ESKD 患者，选择单独的药物治疗或血运重建(PCI 或CABG)是有争议的。总得来说，CABG优于PCI。PCI 主要在NSTEMI 中观察到了随时间推移患者的住院死亡率得到改善。在SIHD 患者中，初始介入治疗体现了短期优势，而对于长期预后和健康状况未能显示获益。

总之，随着对CKD 中CAD 风险的更好地认识和估计，使临床结果在最大程度上得到改善。治疗药物及治疗策略的仍需进一步探究。对于治疗研究的追踪，使我们思考如何根据风险和/或收益以及患者偏好进行个性化治疗。对于CKD患者CAD 的初始治疗策略，在遵循患者意愿的同时，需结合疾病严重程度及CAD 的不同类型综合考虑。