王婧璇，皇甫建，肖瑞

（1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010030；2.内蒙古医科大学附属医院内分泌科，内蒙古 呼和浩特 010030）

0 引言

甲状腺毒性周期性麻痹（Thyrotoxic periodic paralysis TPP)是一种罕见的肌肉疾病，它表现为急性无痛的肌肉无力，病人通常有部分至完全肌肉无力病史，肌肉无力反复发作且可逆，持续数小时至数天。这种肌肉无力在近端和下肢肌肉中较为常见，很少累及上肢肌肉。TPP 在初次发作时容易被漏诊，因为各种人群，尤其是高加索人群的患病率很低。TPP的大多数病例见于Graves 病患者。管理重点在于尽早和安全的补钾，以免发生钾紊乱相关的致命并发症，例如心律失常、心跳骤停等。然后，使患者的甲状腺功能恢复正常状态，并定期复查、随诊。尽早诊断和治疗TPP 格外重要，因为这将降低这些患者的发病率和死亡率。

甲状腺毒性周期性麻痺可分为先天型和后天获得型两种类型，它可以是家族性的（常染色体显性遗传）或与甲状腺毒症，肾小管酸中毒，原发性醛固酮过多症，钡中毒，甘草摄入或严重腹泻相关。目前发现在亚洲，后天获得的形式很普遍，在日本、菲律宾和中国等国家，TPP 病例报道频繁。在中国和日本，TPP 的总发生率分别为1.8% 和1.9%[1]。TPP 在亚洲人群中的高发病率与人类白细胞抗原DRw8 同种型（HLA-DRw8）相关，这表明TPP 主要原因与遗传相关可能性大，但背后的确切机制仍是未知的[2]。在西方国家，很难找到关于其发病率的广泛研究。在北美洲，TPP 的发病率在甲亢患者中约为0.1%-0.2%[3]。TPP 的个别病例在其他地区的人群中也有发现。此外，甲状腺机能亢进症主要发生在女性,而TPP 主要影响年轻男性，男女比例在17：1 至70：1 之间，平均发病年龄约为30 岁[4-5]。

1 临床表现与诊断

TPP 是一种肌肉无力反复发作伴低钾血症和甲状腺毒性的疾病，肌肉无力主要累及下肢，偶尔也可以累及上肢，呼吸肌一般不受影响。但在急性发作时，呼吸肌、延髓和眼肌完全受累，但是，尚不清楚眼部受累是由TPP 还是甲状腺毒症引起的。TPP 一般造成肢体对称受累，但也有肢体单边受累或不对称病例被报导[6]。发作期间意识清醒，表现从轻度，短暂的运动功能障碍到包括呼吸肌在内的完全松弛性瘫痪，发作的频率和持续时间不等，差异很大[7-8]。患者可有甲状腺机能亢进和低钾血症症状和体征。这些发作通常发生在早上或晚上，并且剧烈运动、高碳水化合物饮食、情绪紧张或药物（例如胰岛素，类固醇或利尿剂）会使TPP 加重。

TPP 的诊断主要基于临床表现，并排除与低钾有关的其他疾病。高血清三碘甲状腺（T3）和甲状腺素（T4），低血清甲状腺刺激激素（TSH）水平和甲状腺摄取扫描显示对称性弥散摄取均是诊断评估的一部分。此外，异常心电图（ECG）和肌电图（EMG）的发现以及低钾血症的生化证据可进一步帮助诊断。肌肉的肌电图研究通常显示出肌无力的肌病模式，最常见的电镜改变是肌肉细胞空泡化和骨骼肌线粒体异常[9]。据报道，TPP 可导致肌酐磷酸激酶水平正常的横纹肌溶解症。如果进行骨骼肌肌肉活检，则显示出不同的结构变化，所有这些结构变化都会干扰肌肉收缩，从而导致其瘫痪[10]。

低钾血症引起的心律不齐是与TPP 相关的最令人担忧的并发症之一，TPP 可能合并各种心律失常，包括心室纤颤，室性心动过速，房室传导阻滞，窦性停搏等。有研究[11]发现这些疾病在已有心脏病的患者中更为常见。Manthri 等人研究了甲状腺功能亢进症患者中TPP 的发生和预防，在100 例肌肉无力的患者中有44 例有基础心脏疾病，其中一例因室性心律失常而死亡，其心电图结果与低钾血症相符。

如果病人主诉近端肌无力反复发作，主要累及下肢，且无家族病史，之前可能有甲状腺毒症史可以考虑为 TPP。与此同时，其他可能引起周期性麻痺的情况，如家族性低钾性周期性麻痹，脑卒中、急性肌肉麻痹、肉毒中毒、肌无力危象、吉林巴雷综合征、药物引起的胎儿阴道炎、氯喹中毒、钡中毒[12]等也需要被排除。

2 机制

遗传易感性、甲状腺功能亢进和环境因素被认为是导致甲状腺毒性周期性麻痹的病因，可能的诱因有大量运动（过量的儿茶酚胺）和富含碳水化合物的膳食（过量的胰岛素）、压力，中毒、腺瘤，利尿剂，氟喹诺酮，氨基糖苷，胺碘酮，酒精，甘草[13-14]等。

甲状腺毒性周期性麻痹症的发病机制尚未明确，目前认为过量甲状腺激素、高肾上腺活性和高胰岛素血症引起的Na+-K+ ATP 酶活性升高可能是其原因，体内钾离子的分布主要通过两个离子通道调节，即钠钾泵和内向整流钾通道。这两个通道共同作用以维持血清钾正常水平。Na-K 泵将钠泵入细胞，而Kir 通道控制钾离子从细胞内流出[15]甲状腺激素可以增加β 肾上腺素受体的敏感性，从而增强骨骼肌细胞膜上钠钾ATP 酶的作用，最终将钾转移到细胞内，从而导致低钾血症和肌肉麻痹，而体内总钾水平保持不变。尽管一旦达到甲状腺功能正常状态，肌肉麻痹就可以缓解，但该疾病的严重程度与TPP 无关。研究[16]表明，雄激素对Na+/K+泵的促进作用和更大的肌肉与身体比例导致TPP 发作的风险更高。与此同时，雌激素会降低Na+/ K+泵的活性，使女性不易患此综合征。

钾内向整流通道亚家族J 成员2 基因（KCNJ2）和钾内向整流通道亚家族J 成员18 基因（KCNJ18）是导致甲状腺毒性周期性麻痹两个最显着的基因，其突变分别使亚洲人和高加索人易患TPP[17]。这些基因可调节内向整流的K+通道，通过在细胞外引导K+内流来抵消Na+/K+泵的作用。KCNJ18 基因编码一个特定的钾内向整流通道Kir2.6，其突变导致钾从细胞流出减少，加上骨骼肌细胞中Na+/K+ATPm 酶活性增加导致钾大量涌入，导致低钾血症。最近的一项研究表明，约33%的TPP 患者存在Kir 通道功能突变（Kir 2.6）[18]。

尽管包括甲状腺毒症在内的许多疾病都可以激活钠/钾ATPase 泵，但在大多数患者中它们不会导致低钾血症。这可能是因为在大多数情况下增加的钾外流可以代偿钾的内流。仅当钾外流也受到影响时，才会发生低钾血症和随后的瘫痪。

此外，还有一些病例报道了与TPP 相关的其他疾病，例低镁血症、大剂量类固醇治疗后发生的TPP，针对艾滋病的抗逆转录病毒治疗或干扰素-γ 治疗后的TPP[19-20]，其机制有待我们进一步发掘。

3 治疗

TPP 的治疗可分为急性治疗和明确治疗。在处理急性发作时，可以静脉内补充钾，以缓解低钾血症的症状。然而，值得引起我们注意的是，当钾转移到细胞外时可能会导致反跳性高钾血症。这是因为TPP 患者实际上并没有全身性的钾缺乏症。因此，补钾必须谨慎，因为接受钾治疗的患者中有70%-80%会出现反弹性高钾血症。因此，在最初的24 小时内应给予钾的量不超过60 毫克[21]。补充钾时，还须纠正相关的电解质紊乱，例如低镁。密切的心脏监护也是必不可少的，因为患者有发生低钾血症和高钾血症引起心律失常的风险。非选择性β 受体阻滞剂（如心得安）也可用于阻断儿茶酚胺对离子通道的影响。口服保钾利尿剂，如螺内酯，可以成为预防和发作期间的有效治疗方式。明确的疗法包括手术（甲状腺切除术），放射性消融或抗甲状腺药物，如甲巯咪唑或丙基硫氧嘧啶。目前尚无证据表明预防性使用钾补充剂可避免TPP 发作[22]。

纠正突发发作后，维持正常的甲状腺功能和门诊随访对于预防复发性麻痹发作至关重要，因为反复发作可能会导致永久性肌肉无力。所以有必要提高高危患者和医生对TPP 的认识，以便及早诊断和预防发作。

4 总结

临床上突然发作的瘫痪并伴有低钾血症，尤其是发生于亚洲男性时，应该引起医生注意，需仔细鉴别考虑是否诊断为TPP。周期性麻痺是一个有趣的紧急医疗事件,在健康的年轻人中，偶尔也会出现钾移位导致急性无痛性肌肉无力的情况，这就需要临床医生仔细鉴别。在许多病例中，TPP 可能是甲状腺机能亢进症的首发表现，如果未经治疗，低钾血症有可能复发，而且可能会导致危及生命的心律失常。给予补充氯化钾,非选择性β 受体阻滞剂和治疗甲状腺功能亢进，监测血钾水平，可使患者长期获益。