米热阿依·阿布都热孜克 陈鹏

随着免疫治疗时代的到来，免疫治疗的生物标志物正在逐步成为当前研究的热点。肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB），一种新兴的免疫治疗标志物，被定义为肿瘤细胞基因组中某一特定区域中的体细胞突变总数，精确定义随测序区域的大小以及突变性质的不同而变化[1‐3]。理论上，肿瘤细胞中的的体细胞突变越多，TMB值就会越高，形成新抗原的可能性也越大。但是并非细胞表面的所有新肽都具有免疫原性，因为体细胞突变后产生的肽链中只有一小部分会经加工后加载到主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）复合物上，其中只有部分能够被T细胞识别，引起抗肿瘤免疫反应[4,5]。第二代测序（next‐generation sequencing, NGS）对TMB的评估涉及全基因组测序（whole genome sequencing,WGS）、全外显子测序（whole exome sequencing, WES）或者靶向基因面板。TMB在临床实践中更可能由基于不同面板的NGS评估[6,7]。目前已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于TMB检测的面板包括FoundationOne面板和MSK‐IMPAKT面板[8,9]。WES覆盖了编码区大概2.2万个基因（约18万个外显子，基因组大小为30 Mb），占整个基因组的1%[10]。由于WES成本较高、样本需求量较大、数据分析较复杂，在临床应用中受限[11]。因此，采用聚焦于大量肿瘤相关基因的靶向测序面板进行肿瘤基因组分析在临床检测中更加常见。与WES相比，靶向面板可以达到更深入的测序。也有越来越的研究[12,13]证明基于靶向面板的TMB（targeted panel sequencing‐based TMB, pTMB）与基于WES的TMB（WES sequencing‐based TMB, wTMB）高度相关。但是，不同面板之间TMB报告缺乏协调性，分析前因素也会对TMB的评估产生重大影响，例如样本的收集和处理、样本……