廖 勇综述， 吴碧华审校

癫痫(epilepsy)是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病，根据异常放电神经元的位置不同而表现多样。全球大约共有7000多万癫痫患者，并且每年有高达240万的新发病例[1]。而在我国癫痫疾病的总患病率为7‰，有近600万活动性癫痫患者，且每年以约40万人次的速度增加，因此癫痫称是我国神经系统疾病中第二大常见疾病[2]。尽管大部分癫痫经过药物治疗(antiepileptic drugs，AEDs)可以很好地控制其发生，但仍有近1/3 的患者不能得到很好的控制，这部分癫痫称之为难治性癫痫(refractory epilepsy，RE)[3]。

目前的抗癫痫药物都是控制癫痫症状却不能从源头上阻止或阻断癫痫病理过程的发生。了解癫痫的发病机制是研发新药治疗癫痫的必由之路，但癫痫发病机制复杂多样，其中脑内神经递质的失衡学说是一个不可忽略的作用机制之一，引起了越来越多的学者关注。谷氨酸作为中枢兴奋性神经递质，在癫痫中起了重要作用，其兴奋突触后效应由α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPA受体)、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)和海人酸型受体在内的离子型谷氨酸受体(IGluRs)和代谢型谷氨酸受体(MGluRs)介导[4]。下文即对NMDAR和癫痫的关系进行综述，以期为癫痫诊治提供新思路。

1 NMDAR的结构及在中枢分布

NMDAR在中枢神经系统中广泛分布，参与神经系统的发育和调节突触可塑性，与疼痛、学习、记忆等多种信号传递活动密切相关 。中枢神经系统(CNS)的兴奋性传递信息，绝大部分是由谷氨酸囊泡释放介导的，谷氨酸可以激活NMDAR产生神经兴奋性，NMDAR属于配体门控的阳离子通道，有7个相关基因编码NMDAR亚基：一个GRIN1编码NR1，4个GRIN2编码NRA-D，2个GRIN3基因编码NR3A-B。所有已知的NMDAR都是由各亚基组共同形成一个中心离子通道的异构体[5]。其中NR1亚基是NRDA的必须的基本功能基团，广泛分布于中枢神经系统[6]。NR2通过与NR1结合后，才能形成高效的NMDAR通道，而不同的NR2亚基决定了对Ca2+渗透性和Mg2+阻滞性等生理功能。NMDAR通道激活过程中需要甘氨酸与NR1亚基上的结合位点结合，通道激活后再辅助NMDAR形成[4,7]。NR2亚基中，NR2A和NR2B在主要表达在海马和脑皮质神经元，NR2B在出生前表达及出生后2 w达到高峰后逐渐减少。NR2C主要表达于小脑，NR2D表达量少，主要表达于哺乳动物脑干、前脑等处[8]。NR3亚基中，NR3A较NR3B分布广泛，主要广泛分布于大脑皮质、中脑、海马、等位置[9]。

2 NMDAR与癫痫

随着人们对神经递质学说的的深入研究和遗传、检验技术的提高，研究发现越来越多的癫痫患者与抗NMDAR脑炎和NMDAR基因突变有关，相应NMDAR相关作用机制在癫痫中的作用越来越受到重视。

2.1 MNDAR脑炎 MNDAR脑炎是自身免疫性脑病中最常见的类型之一，患者表现为精神症状、脑病、癫痫、运动障碍和自主神经不稳定等症状，而其中几乎所有的NMDAR脑炎患者都会出现癫痫症状[10]。NMDAR抗体与NMDAR的NR1亚基结合，掩盖谷氨酸结合部位，使受体迅速失能，降低兴奋性信号的传导；而同时大量蓄积的谷氨酸可使NMDAR持续性过度激活，钙内流导致细胞内钙离子超载，早期为功能性损伤，但持续性损伤最终会引起神经元死亡，表现为不可逆性神经功能紊乱综合征[11]。 有研究表明，NMDAR抗体阳性脑炎癫痫患者中，进行免疫治疗比单纯的抗癫痫药物治疗、癫痫控制的速度、控制有效率均明显提升，因此免疫治疗脑炎被认为是最关键的，而抗癫痫药物治疗是一种辅助治疗[12]。免疫治疗阻止有害抗NMDAR抗体的产生，从而达到比单纯抗癫痫药物更好的效果，对NMDAR受体的深入研究，可能会给癫痫治疗带来新的治疗视野。

2.2 NMDAR的基因突变 癫痫病例中，70%～80%被认为是由遗传因素引起的。近年来，大量NMDAR的基因被鉴定为与癫痫有关。其中，NMDAR亚单位编码基因所占比例较大，提示NMDAR在癫痫发病中起重要作用[7]。在胚胎发育过程中表达的GRIN1、GRIN2B、GRIN2D分别编码NR1亚基、NR2B亚基、NR2D亚基，其中GRIN2B和GRIN2D突变比GRIN2A突变表现出更严重的临床表型，包括严重的智能障碍和发育迟缓。NR1亚基是NMDAR的必须基团，因此GRIN2突变将会对神经元活动产生重大影响[13]。最近研究发现GRIN1突变与严重的智力残疾、皮质视力障碍以及具有区别表型特征的眼球运动和运动障碍有关[14]。GRIN2A常见的突变会导致癫痫失语综合征(EAS)、获得性癫痫性失语症(LKS)、慢波睡眠综合征(CSWSS)、颞叶尖峰的良性癫痫(BECTS)、Landau-Kleffner综合征(LKS)和癫痫性脑病等多种癫痫综合征[15]。GRIN2B突变后可导致严重发育迟缓的West综合征、儿童智力障碍伴有局灶性癫痫发作，并且GRIN2B突变与运动障碍、皮质视力障碍和皮质发育畸形等有密切关系[16]。突变的NMDAR亚基的功能改变可以是功能丧失、功能增强，或无改变，无论是功能增强、或是功能丧失的NMDAR均可产生过度性兴奋刺激产生癫痫，其中以低NMDAR表现更为严重。其中一个重要原因GABA能神经元核和抑制性突触数目远少于谷氨酸能神经元和兴奋性[17]。

3 NMDAR靶向药物

由于NMDAR在神经癫痫中起着重要的兴奋作用，目前主要针对该机制的治疗是运用NMDAR阻断剂。据NMDAR结构药理学上已发现5个不同的结合阻止位点包括：(1)离子通道孔，主要机制是：促进Mg2+从细胞外进入离子孔道从而阻止离子通道，常见阻滞剂有：PCP、MK-801、氯胺酮、美金胺、AZD6765等；(2)甘氨酸结合位点，拮抗剂有：GV150526、L-701、324、ACEA-1021、D-cycloserine、GLYX-13、NRX-10742等；(3)谷氨酸结合位点；(4)Zn2+结合位点， 位于NR2A 的 N 末端上；(5)多肽结合位点(位于NR2B的N末端)，有Ifenprodil、Ro25-6981、CP101-606、MK-0657等拮抗剂。NMDAR拮抗剂主要通过靶向上述位点调节兴奋性传递为癫痫的治疗提供了有效可行的药物治疗方案[18]。以下为3个临床常用药物在癫痫方面的临床研究。

氯胺酮是FDA批准用于人类治疗的NMDAR非选择性拮抗剂，氯胺酮的广泛用于镇静、镇痛、抗抑郁等方面，而近年来氯胺酮治疗癫痫成为热点研究方向，尤其是对于难治性癫痫和癫痫持续状态有独特的效果。动物实验中发现，短期剂量氯胺酮对毛果芸香碱致癫痫小鼠在急性期的癫痫症状有改善作用，以及对急性皮质神经元死亡有保护作用，推测氯胺酮有潜在的神经保护作用，并可减轻神经退行性疾病的严重程度[19]。另外最新一份关于氯胺酮治疗儿童难治性和超难治癫痫回顾性研究报告中，发现负荷剂量和维持剂量的氯胺酮可以很好地控制儿童难治性癫痫和超难治癫痫，且无明显副作用[20]。 氯胺酮治疗难治性癫痫，短期效果好，但它的长期效果还不太清楚，需要进一步的研究[21]。

美金刚是另外一常用的NMDAR非选择性拮抗剂，美国FDA已批准含有金刚缓释剂和多奈哌齐的每日一次固定剂量组合，用于中至重度阿尔茨海默症(AD)患者。一项随机、双盲、安慰剂对照的平行试验发现每天一次美金刚(10 mg)治疗可显著改善轻度至中度认知障碍癫痫患者的认知、记忆和生活质量，并具有良好的安全性[22]。而在另外一项随机、双盲平行试验中发现相较于安慰剂组美金刚10 mg 每天两次，对癫痫导致的认知功能障碍没有显著影响，但在语言记忆、额叶执行功能和与记忆有关的生活质量方面明显优于基线表现。但是这些改进可能是由于实践效果而引起的，需谨慎考虑最终用药结果[23]。有案列报道新的反复杂合性错义突变-C.1999G>A(p.Val667Ile)在2名无血缘关系的癫痫脑病儿童中，GRIN2D突变导致难治性癫痫，对传统抗癫痫药物无效，经过NMDAR拮抗剂评估后，予以口服美金刚治疗，结果是癫痫负荷和发育有轻度至中度改变，提示NMDAR拮抗剂可在患有GRIN2D功能获得性突变的个体中用作癫痫治疗[24]。总的来说，对于美金刚治疗癫痫及癫痫相关认知障碍的确切疗效，还需要深入探索机制及大量的临床试验结果[25]。鉴于美金胺结合NMDAR后可迅速解离的可逆性拮抗剂，有着良好的安全性和有效性，在癫痫治疗方面有着良好的临床应用前景[26]。

爱芬洛地尔(Ifenprodil)及其衍生物是NMDAR选择性拮抗剂，因其具选择性作用于NR2B，在达到防治认知、记忆障碍目的时副作用更小，更安全[11]。NR2B参与机体多种疾病的发生发展，如抑郁、神经损伤、神经退行性疾病等多种疾病[27]。在癫痫方面治疗方面，最新一份研究提示爱芬洛地尔可以降低癫痫和皮质发育异常患者的新皮质椎体神经元的神经兴奋性，提示艾芬洛地尔可能是皮质发育畸形引起难治性癫痫的潜在特异性治疗方法[28]。另外一份关于婴儿高热惊厥研究中发现，GluN2B拮抗剂艾芬地尔可以逆转婴儿高热惊厥导致癫痫发作易感性的提高，暗示含GluN2B的NMDAR是一种新的潜在药物靶标，在婴儿高热惊厥的患者中可防止癫痫发作[29]。现发现NMDAR拮抗剂数目很多，且还有很多未知未发现的拮抗剂，在癫痫治疗方面具有巨大的潜力，但大部分拮抗剂的研究都只是停留在实验阶段，需要进一步研究并进行相应临床试验，为发现治疗癫痫的有效药物提供新方向。

4 展望和结语

癫痫是一种以无端反复癫痫发作为特征的脑部疾病，虽然目前对其研究有了一定进展，同时也有很多新的抗癫痫药品的问世，但癫痫病的控制仍然只是止步于其症状控制，病因控制不理想，有时可能需要联合用药。这样不仅增加了患者的经济负担，同时也有可能产生许多副作用，因此抗癫痫药品的研制还任重而道远。NMDAR是中枢神经系统内主要的抑制性受体之一，因其分布广泛、亚型和基因表达复杂多样，使其在表型上发作多样与癫痫发生、发展密切相关，靶向作用NMDAR的药物具有潜在的治疗癫痫的价值，并且为难治性癫痫提供了新思路，但目前大部分研究处于实验探索阶段，需要对NMDAR拮抗剂进行生理、药理方面的进一步探查，以便筛选出治疗癫痫安全有效的药物，在不久的将来，一定会研制出疗效更佳、副作用更小的抗癫痫药，这必将为广大癫痫患者的治疗带来福音。