赵文婷综述， 伊新艳， 闫琳琳， 张 璇审校

特发性震颤(essential tremor,ET)和帕金森病(Parkinson’s diease,PD)均为中老年人常见的运动障碍性疾病。ET是由于小脑浦肯野细胞丢失，传递抑制性γ-氨基丁酸的神经递质及受体减少，导致小脑抑制作用减弱，活跃信号过度输出[1]，进而表现出以双上肢运动性震颤为主的孤立性震颤综合征，但无运动迟缓、僵直等其他神经系统体征[2]。PD是由于黑质多巴胺能神经元丢失，导致纹状体中多巴递质浓度降低，从而表现出运动迟缓、僵直等锥体外系症状[3]。但临床上发现这两种疾病的症状可同时存在，即一方面具有特发性震颤的症状;另一方面还具有帕金森病的症状，称为特发性震颤发展为帕金森病(essential tremor-Parkinson disease,ET-PD)[4,5]。本文综述近几年特发性震颤发展为帕金森病的研究进展，浅析ET-PD的流行病学、临床表现、遗传因素、病理改变、影像学特征。

1 流行病学和临床特征

ET特征症状是运动性震颤，而PD特征症状为静止性震颤。但是这两种疾病在震颤症状上可有部分重叠。首先，30%ET患者可表现出静止性震颤，并且这类患者具有广泛的震颤分布，严重的震颤症状，较长的病程等特点[2,4,5]。而在帕金森病患者中运动性震颤也并不少见，90%帕金森病患者可表现出这类症状。运动性震颤包括动作性震颤和姿势性震颤。PD的姿势性震颤主要表现为患者在平举双手后经过几秒或者几分钟的潜伏期后再次出现的震颤，这种现象也称为再现性震颤。对81例帕金森病患者的震颤肢体进行加速度计记录，结果显示高达48%的患者伴有姿势性震颤[6]。另外，一项针对ET患者长期随访研究显示，13名ET患者最初表现为上肢不对称姿势性震颤，但在之后10多年的随访中都发展为PD[7]。并且，ET在发展为PD之前均存在一段潜伏期。在比较53例ET-PD患者、53例PD患者以及150例ET患者的临床特征时，发现ET患者从发病到表现为帕金森综合征的平均潜伏期为14 y(中位数为6 y，范围为0.5～52 y)[8]。另外，运动迟缓作为诊断PD最重要的临床症状，通常是不出现在ET患者的症状中。然而，一些研究在评估ET患者的运动表现时，发现ET患者可伴有运动迟缓症状。与对照组相比，ET和PD患者在执行手指的轻拍运动、手掌的快速屈伸运动、手腕的快速旋前旋后运动时均表现出类似的运动迟缓[9]。随后对ET-PD患者进行临床研究发现，ET发展为PD患者后多以震颤亚型(94.4%)为主，并且在ET发病时震颤较重的一侧，往往也是发展成PD后症状显著的一侧。ET-PD可出现运动迟缓、齿轮样肌张力增高、静止性震颤的症状及瞬目反射异常、面具脸的体征，少部分患者还伴有身体前倾，姿势不稳，步态异常，发音低沉的体征[10]。与ET患者相比，ET-PD患者姿势和/或动作性震颤更为常见[2/17(11.8%) vs 11/17(64.7%)]，但具有小脑症状的患者相对较少[1/15(6.7%) vs 6/18(33.3%)][11]。与PD患者相比，ET-PD患者的运动性震颤、中轴和四肢僵硬症状较重，并且多巴胺能药物反应性较差[12]。另外，在非运动症状方面，ET-PD患者还可伴有认知障碍、焦虑、抑郁、便秘以及嗅觉减退等[13]。

2 遗传因素

2.1 LINGO1基因突变 目前发现富含亮氨酸重复序列和含Ig结构域1(LINGO1)基因可影响ET发展成PD[14]。健康人体中生长因子激活PI3K/Akt信号通路时，磷酸化和活化表皮生长因子受体(EGFR)形成二聚体，活化的EGFR向PI3K发送信号，PI3K传递信号使Akt磷酸化(形成p-Akt)，激活的p-Akt可促进细胞存活和增殖。而LINGO-1与EGFR样酪氨酸磷酸化位点结合后，以剂量依赖的方式，物理作用降低EGFR蛋白水平，降低Akt磷酸化，诱导EGFR-PI3K-Akt信号传导下调，从而降低小脑浦肯野细胞的存活率[15]。此外，LINGO-1在中脑的黑质多巴胺能神经元中也均有表达。在多巴神经元中以相同方式抑制EGFR-PI3K-Akt信号传导，降低了多巴神经元的存活率。这导致该基因携带者不仅表现出特发性震颤的症状，还会发展成帕金森病[16]。在另一方面，LINGO-1还可以与Nogo-66受体(NgR1)和p75形成三元复合物，激活NgR1配体后可导致激活的Rho从解离抑制剂中移位。而激活下游的Rho相关蛋白激酶(ROCK)，阻碍神经突起生长、破坏轴突髓鞘和抑制少突胶质细胞成熟。但目前尚不明确NgR1信号通路是否在多巴神经元中也有类似表达[17]。

2.2 LRRK2基因突变 富含亮氨酸重复激酶2(LRRK2)是一种复合蛋白结构域(ROC)激酶，负性调节巨噬细胞的吞噬功能，最常见的突变是G2019S，可将LRRK2激酶活性提高约四倍，并且在体外和体内均可诱导神经元细胞死亡。LRRK2通过吞噬体募集Rubicon/PI3K(PI3K，LRRK2激酶依赖的Ⅲ类磷脂酰肌醇-3激酶)复合物，从而改变下游细胞信号因子，负性调控吞噬体成熟[18]，导致聚集的突触核蛋白无法正常清除，引起黑质神经元死亡和胶质增生[19]。该基因突变可导致迟发型ET-PD，以震颤、运动迟缓、僵直为主，而步态及姿势不稳则较少出现。此外，还伴有肌肉萎缩、痴呆、运动波动，以及对左旋多巴反应良好的特点[20]。该基因还可导致以下病理改变：(1)局限脑干的路易小体病变;(2)大脑内弥散分布的路易小体病变;(3)黑质变性;(4)tau病理改变。其中R1441C(4321C→T)位点突变的CT型可导致ET-PD患者脑干或脑内弥散的路易小体病变，而R793M位点突变可导致黑质致密部中产生大量的路易小体、路易神经突起和α-突触核蛋白[21]。

2.3 Parkin基因突变 Parkin是一种E3泛素连接酶，被认为是一种多效性的神经保护蛋白，可代谢转化积累的α-突触核蛋白[22]。Parkin基因R42P替换的纯合子可导致早发型ET-PD，并且在发展成帕金森病之前仅表现出类似ET的姿势性和动作性震颤。该基因携带者的疾病进展速度缓慢，对左旋多巴反应良好。一位携带R42P纯合子基因的36岁女性患者在诊断为ET后经历了长达10 y的潜伏期才逐渐出现单侧肢体灵活性下降和步态困难，予以左旋多巴治疗后症状改善显著。在15 y后才出现症状恶化，表现为突出的对称性的僵直、运动迟缓、姿势性和静止性震颤，还伴有轻度的姿势不稳(关期UPDRS评分36分)。SPECT检查显示杂合子和纯合子携带者纹状体结合比明显低于健康人群，纹状体多巴胺转运体密度随变异的等位基因数量增多而明显降低，但是该基因突变的纹状体黑质神经元丢失缓慢，2 y内纹状体DAT密度没有显著变化[23]。

3 病 理

在ET-PD患者的小脑中发现浦肯野细胞数量减少[24,11]，并且Lingo-1基因突变使篮状细胞的远端轴突在浦肯野细胞轴突起始段周围形成一个梭形的鱼雷结构[14]，阻碍轴突运输，影响细胞功能，最终使浦肯野细胞死亡[25]。此病理类型的ET患者多出现双上肢与体位无关的静止性震颤，手指呈屈伸样震颤，手腕呈旋前-旋后样震颤[26]。另外，在ET-PD患者大脑中还发现路易小体病变[20]，表现为患者脑内广泛分布的路易小体、神经元的路易突起。另外，ET-PD路易小体并不局限于蓝斑，在大脑组织中均有分布(海马、扣带回等)，其中黑质致密部的腹外侧较为密集。并且这种路易小体分布特点可能与基因LRRK2的R1441C和793M位点突变有关[21]。这种病理改变不同与ET或者PD患者的病理特点：少部分ET患者路易小体仅局限于蓝斑；PD病理改变首先开始于迷走神经背核，在braak II-III阶段(braak分期)才扩展至蓝斑[27]。

4 影像学

ET患者的DAT结合度正常，而ET-PD患者与PD患者的DAT结合度轻度降低，并且随着病程的进展其DAT结合度进行性下降[28]。另外，研究发现ET-PD组与PD组的超声检查中均出现黑质高回声，中缝核中断或缺失。黑质高回声提示特发性震颤可能发展为帕金森病，并且研究发现黑质高回声的ET患者发展为PD的相对风险是健康对照组的7倍[29]。

5 总结与展望

目前人们对于ET-PD的研究尚未透彻，还需要在很多方面进行下一步研究。首先，除了遗传因素，对于环境、感染等其他因素是否也会导致ET向PD方面发展。其次，在ET转变成PD之前是否具有其他的先兆症状或者生物标志物，可用来预防或者提前干预和避免疾病的发生及发展。