张德强，李虹伟，马清，王珊，杨华昱，刑云利

(首都医科大学附属北京友谊医院老年医学科，北京 100050)

1型心肾综合征(cardiorenal syndrome type 1，CRS1)系指由急性心功能恶化[如急性心源性休克、失代偿性心力衰竭 (acute decompensated heart failure，ADHF)等]引起的急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)和(或)功能障碍。对于急性冠脉综合征患者，住院过程中若在ADHF后诱发AKI(发生CRS1)将明显增加其住院时间以及院内死亡率[1]，并且其院内死亡风险超过了ADHF与AKI所导致患者死亡风险的总和[2]。所以，临床上了解CRS1的危险因素、确定CRS1的严重程度并探讨其对预后的影响具有重要意义。我们的既往研究[3,4]对CRS1的危险因素进行了初步的探索，但目前国内外尚缺乏有关CRS1严重程度的公认分层方式。本研究以急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)患者为研究对象，对CRS1严重程度的分层方法(基于血肌酐及Killip分级)及其与预后的关系进行了初步探讨。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究提取首都医科大学附属北京友谊医院心血管中心数据库中自2012年12月至2017年2月期间诊断为AMI[5,6]患者的数据。入选标准：(1)年龄>18岁；(2)症状出现后48 h内接受治疗。共2 712例满足入选标准。排除标准：(1)入院血清肌酐值≥442 mmol/L (共9例)；(2)血液透析患者(共22例)；(3)腹膜透析患者(共6例)；(4)既往肾移植患者(共1例)；(5)系统性疾病和脓毒症可能导致肾功能不全的患者(共6例)；(6)入院数据不完整和无法获得峰值血清肌酐值的患者(共574例)。根据以上排除标准，最后纳入分析2 094例。项目实施方案(V1.0/2017-8-20)于2017-10-09通过首都医科大学附属北京友谊医院医学伦理委员会审查，免除知情同意(2017-P2-123-01)。

1.2 方法

收集患者人口学、生化检查、既往病史、入院治疗以及院内预后情况等临床资料。心功能采用Killip分级，Killip≥Ⅱ级定义为心功能不全。肾功能应用估测肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)进行评估，计算方法为CKD-EPI(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)公式。AKI采用急性肾损伤网络(Acute Kidney Injury Network，AKIN)标准，即血清肌酐值较基线升高≥0.3 mg/dl或血清肌酐值较正常升高≥0.5倍。基线肌酐值定义为入院时的血清肌酐值。部分患者出院时的血清肌酐值较入院时低，此部分患者的基线值定义为出院时的血清肌酐值。

1.3 CRS1及其危险程度的确定

CRS1定义为急性心力衰竭后出现AKI，具有心力衰竭及AKI两种特征，即：Killip≥Ⅱ级合并AKI[7]。将CRS1的严重程度[8]分为轻度、中度及重度。(1)轻度CRS1组：Killip=Ⅱ级并且0.3 mg/dl≤血浆肌酐值升高<0.5 mg/dl；(2)中度CRS1组：Killip=Ⅱ级并且血浆肌酐值升高≥0.5 mg/dl；或Killip>Ⅱ级并且血浆肌酐值升高<0.5 mg/dl；(3)重度CRS1组：Killip>Ⅱ级并且血浆肌酐值升高≥0.5 mg/dl。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计数资料以例数(百分率)表示，组间比较采用χ2检验。CRS1不同严重程度对AMI患者院内全因死亡的影响采用Kaplan-Meier 生存分析及Cox 比例风险回归分析, 生存曲线的比较应用Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 CRS1的严重程度与院内全因死亡率之间的关系

根据CRS1及严重程度的定义，各组病例数分别为：非CRS1组1 917例(死亡32例)、轻度CRS1组71例(死亡1例)、中度CRS1组67例(死亡11例)、重度CRS1组39例(死亡19例)。非CRS1组及轻度CRS1组患者的全因死亡率分别为1.7%及1.4%，均明显低于中度CRS1组患者的16.4%。重度CRS1组患者的全因死亡率最高，为48.7%。CRS1患者的全因死亡率随着CRS1严重程度的加重而提高，各组间比较具有明显的统计学差异(P<0.001)。

2.2 CRS1及不同严重程度对院内全因死亡的Kaplan-Meier生存分析

Kaplan-Meier生存分析显示：CRS1组患者的院内累积生存率明显低于非CRS1组，经Log-rank检验后，2组比较存在统计学差异(P<0.001；图1)。在亚组分析中，患者的院内累积生存率随着CRS1严重程度的加重而降低，经Log-rank检验后，各组间比较存在统计学差异(P<0.001；图2)。

图1 CRS1患者和非CRS1患者的Kaplan-Meier生存分析Figure 1 Kaplan-Meier survival analysis of CRS1 patients and non-CRS1 patientsCRS1: cardiorenal syndrome type 1

图2 不同严重程度CRS1组的Kaplan-Meier生存分析Figure 2 Kaplan-Meier survival analysis of CRS1 groups with different severityCRS1: cardiorenal syndrome type 1

2.3 AMI患者院内全因死亡的Cox比例风险回归分析

Cox比例风险回归分析提示，在矫正相关协变量后，院内发生CRS1、年龄的增长、入院未应用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)和(或)血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker, ARB)治疗以及未应用利尿剂治疗是AMI患者院内死亡的独立危险因素(表1)。哑变量分析显示：中度CRS1组患者的院内死亡风险是非CRS1组患者的9.9倍(RR=9.917，95%CI3.299～29.816；P<0.001)；重度CRS1组患者的院内死亡风险是非CRS1组患者的8.5倍(RR=8.488，95%CI3.504～20.561；P<0.001)；轻度CRS1组与非CRS1组患者的院内死亡风险无明显统计学差异(P=0.356)。

表1 AMI患者院内全因死亡的Cox比例风险回归分析Table 1 Cox proportional hazard regression analysis of all-cause in-hospital death in patients with AMI

3 讨 论

AMI患者是发生CRS1的常见人群，此类患者在住院过程中具有较高的ADHF及AKI的发生率。ADHF是AMI患者产生不良预后的重要因素。尽管近些年来在慢性心力衰竭方面的治疗取得了很大的进展，但对于ADHF的治疗并无明显的改观。此类患者30 d再住院率仍超过20%，院内死亡率仍高达5%～6%。另外一个对AMI患者预后产生不良影响的因素为发生AKI。有研究提示，血浆肌酐值的轻度改变(0.3 mg/dl)就能增加患者的死亡风险[9]。那些急性冠状动脉缺血事件后发生AKI的患者伴随着更高的死亡率、更长的住院时间及更高的再住院率[10]，并且不同AKI的发生时间[11]及不同的程度[12]均会对预后产生影响。入院48 h内发生AKI(早发AKI)较48 h之后发生AKI(晚发AKI)具有更高的死亡率(35%和7%，P<0.001)。早发AKI是院内死亡的独立危险因素。早发一过性AKI虽然肌酐恢复到了基线水平，但仍然有较高的死亡率(23%,P<0.001)[11]。狭义的CRS1具有心力衰竭及AKI的双重特征，所以当AMI患者发生CRS1后将明显增加其院内不良预后的风险。本研究结果表明：AMI患者发生CRS1后，院内全因死亡率为17.5%，明显高于非CRS1患者的1.7%。我们还发现CRS1是AMI患者院内死亡的独立预测因子，这与近期古巴学者发表的文献结果相一致[13]。

为进一步明确CRS1与预后的关系，需要将CRS1进行严重程度的分级。依据现有资料，目前还没有关于CRS1严重程度的公认分级方法。既往曾有学者根据心肾功能将CRS1分为4级[8]：1级为Killip=Ⅱ级并且0.3 mg/dl≤血浆肌酐值升高<0.5 mg/dl；2级为Killip分级=Ⅱ级并且血浆肌酐值升高≥0.5 mg/dl；3级为Killip分级>Ⅱ级并且血浆肌酐值<0.5 mg/dl；4级为Killip分级>Ⅱ级并且血浆肌酐值升高≥0.5 mg/dl。从这种分级方法中可以看到CRS1严重程度2级与3级比较接近。因Killip分级与血浆肌酐值的升高哪一项对患者的不良影响更大并不十分明确，所以在本研究中将两者归为一类，做为中度CRS1组。文献中CRS1严重程度中的1级和4级与本研究中的轻度组及重度组相一致。据此分级方法，本研究结果显示：随着CRS1严重程度的逐渐加重，患者的院内死亡率是逐渐增加的，累积生存率呈现一种下降趋势。所以这种基于血肌酐及Killip分级的严重程度分层方法与患者的预后相关，可以充分反应出患者的严重程度，是合理的。有关更优化的CRS1严重程度分级方法还有待进一步研究。

综上所述，AMI患者院内发生CRS1明显增加了其不良预后的风险。基于血肌酐及Killip分级的CRS1分层方法可以反应出患者的严重程度。随着CRS1严重程度的加重，患者的院内死亡风险逐渐增加。

本研究存在一定的局限性：(1)单中心、回顾性研究，研究结果可能存在一定的偏倚；(2)受CRS1发病率的影响，不同CRS1严重程度组的病例数相对偏少，这可能对部分研究结果产生一定的影响；(3)研究终点可能会受到不同治疗因素的影响。基于以上的局限性，在未来的临床研究中需要进一步开展前瞻性的多中心研究来证实本研究的结果。