张熙熙 孟娇 陈丽丽

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎是由自身免疫机制介导的脑炎。随着神经免疫学研究的进展和综合学科的发展，人们对血浆置换治疗抗NMDAR脑炎认识逐渐提高。血浆置换作为抗NMDAR脑炎的一线免疫治疗方法安全有效。与单纯血浆置换相比，双重血浆置换（DFPP）仅需少量血浆或白蛋白即可有效清除致病抗体。而DFPP治疗抗NMDAR脑炎临床报道较少。本文探讨双重血浆置换治疗抗NMDAR脑炎的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2019年4月至12月10例抗NMDAR脑炎患者的临床资料，血清抗NMDAR抗体均阳性。男3例，女7例；年龄19～64岁，平均（34.5±12.0）岁。所有患者均接受血浆置换治疗。所有患者均急性或亚急性起病，临床症状主要以癫痫伴精神行为异常、意识水平下降、言语障碍。1例患者伴有眼阵挛，2例患者伴有肌阵挛，1例患者有发热前驱症状，1例患者有子宫颈癌病史。所有患者均行腰椎穿刺，脑脊液（CSF）检查显示：2例潘氏试验阳性，1例CSF蛋白及氯化物轻微升高，CSF白细胞均正常。所有患者脑电图均提示轻-中度异常，其中6例患者出现中至高幅复合δ波弥漫分布。头颅磁共振（MRI）检查8例患者额颞顶叶皮层信号改变，2例未见明显异常。

1.2 治疗方法 10例患者先接受静脉注射免疫球蛋白和大剂量激素冲击治疗，同时给予抗癫痫、抗精神症状等对症支持治疗，2例患者联合免疫抑制剂治疗。6例患者病情加重，出现通气功能障碍转监护室，1例合并肺部感染。经家属同意后10例患者随后均接受双重血浆置换治疗，均行股静脉置管建立临时通路，使用百特plasauto血浆置换治疗仪进行床旁DFPP治疗，采用OP-08W膜型血浆分离器作一级滤器，EC40W膜型血浆成分分离器作二级滤器。血流速度100～120ml/h，血浆分离速度20～30ml/min，弃浆量为分浆量的10%，普通肝素抗凝。置换量为1.5个血浆量。血浆量（L）=（1-血细胞比容）×体重（kg）×0.065。每次补入新鲜冰冻血浆300ml，治疗前地塞米松2mg静脉注入。每次DFPP治疗间隔1～2d，3～5次为1个疗程。

1.3 统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件。计量资料以（±s）表示，用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 10例患者共接受DFPP治疗48次，其中1例患者接受3次DFPP治疗，其余9例患者均进行5次DFPP治疗。

2.2 疗效评估 所有患者接受DFPP治疗后临床症状好转，癫痫控制，意识水平恢复，其中2例遗留有记忆力下降。10例患者DFPP治疗后血清抗NMDAR抗体滴度均有减低或转为阴性（其中7例转为阴性、3例抗体滴度明显减低）。DFPP治疗前后各项监测指标变化见表1。

2.3 DFPP的不良反应 管路凝血1例次，低血压1例次，无血浆过敏反应、出血、胸闷等反应，无严重不良反应。

表1 血浆置换治疗前后各项指标变化情况（±s）

表1 血浆置换治疗前后各项指标变化情况（±s）

项目 DFPP治疗前 DFPP治疗后 P值凝血酶原时间（s） 13.65±0.64 14.56±0.54 0.007部分凝血酶原时间（s） 32.4±2.54 63.06±12.47 0.001纤维蛋白原（g/L） 3.27±0.52 2.02±0.29 0.001血小板（×109/L） 244.8±36.5 213.4±11.9 0.008血白蛋白（g/L） 32.92±2.37 34.42±1.53 0.088血球蛋白（g/L） 28.41±2.84 18.06±2.18 0.001免疫球蛋白IgG（g/L） 11.19±3.39 8.08±2.04 0.001免疫球蛋白IgM（g/L） 1.33±0.49 0.88±0.35 0.002免疫球蛋白IgA（g/L） 2.26±1.26 1.38±0.95 0.002

3 讨论

抗NMDAR脑炎是由自身免疫机制介导的中枢神经系统疾病，是以自身IgG1和IgG3抗体特异性识别自身神经元表面NMDA受体的GluN2B和GluN1。据国外文献报道，约有80%抗NMDAR脑炎患者为女性，伴卵巢畸胎瘤的发生率随年龄的增加而逐渐升高，本文10例患者女性占70%（7/10），平均年龄（34.5±12.0）岁（19～64岁），其中1例伴发子宫颈癌，目前非卵巢畸胎瘤与抗NMDAR脑炎是否相关尚不清楚。抗NMDAR脑炎临床表现主要为癫痫，运动障碍，言语功能障碍、认知功能障碍并伴有精神行为异常变化等。10例患者均有癫痫和精神异常，其中1例患者伴有眼阵挛，2例患者伴有肌阵挛，国外亦有文献报道抗NMDAR脑炎患者伴发眼阵挛及肌阵挛［1-2］。10例患者急性或亚急性起病，病程中均出现不同程度的通气功能障碍，6例患者需呼吸机辅助呼吸。脑电图通常表现为局灶性或弥漫性慢波或节律异常，可出现δ刷状波［3］。10例患者脑电图均有异常，其中6例患者出现中至高幅复合δ波弥漫分布。抗NMDAR脑炎MRI表现无特异性，在皮质（大脑、小脑）或皮质下（海马、基底节、白质）区域有异常信号或正常［4-5］，据报道50%～70%该类患者MRI可能存在异常信号［6-7］，本资料中，8例患者MRI信号异常，主要额颞叶皮层信号改变。血液和脑脊液抗体检测对诊断有重要意义，10例患者血清抗NMDAR抗体均为阳性，脑脊液细胞数正常，CSF蛋白及氯化物正常或轻度升高。

血浆置换可以作为抗NMDAR脑炎的一线免疫治疗方法［8-9］，但单纯血浆置换每次约需要新鲜冰冻血浆3000～4000ml，临床上常因不能及时、持续、足量地获得需要大量血浆而耽误患者的治疗时机而影响疗效。另外大量血浆输入带来的过敏反应以及疾病传播等问题不容忽视。DFPP是通过二次分离选择性去除血浆中抗原、抗体、免疫复合物或其他有害物质的血液净化技术，仅需少量血浆或白蛋白即可有效清除致病抗体，达到治疗目的。血浆置换已经在多种自身免疫性疾病的治疗中取得确切疗效，本文证实DFPP亦是治疗此病的有效方法。10例患者均接受DFPP治疗，共治疗48次，1例接受3次DFPP治疗，其余9例均经过5次DFPP治疗，10例患者临床症状好转。目前推荐的一线免疫治疗方法为激素冲击治疗、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换或者三者联合应用。10例患者进行大剂量激素冲击治疗联合静脉输注免疫球蛋白治疗无效，DFPP仍是一种有效的治疗方法。Smith等学者亦报道一例抗NMDAR脑炎患者经大剂量激素冲击治疗无效后接受血浆置换治疗后效果显著［10］。Nunez-Enamorado等认为血浆置换治疗抗NMDAR脑炎疗效更迅速而有效［11］。DFPP治疗抗NMDAR脑炎的机制主要有：DFPP可以有效去除血浆中大分子致病物质，包括抗原、抗体、免疫复合物及其他致病物质，抗NMDAR脑炎由抗体介导免疫反应，DFPP可有效清除血浆抗NMDAR抗体从而迅速遏制病情，缓解临床症状。本资料显示，DFPP治疗后免疫球蛋白IgG、IgM及IgA均明显降低，NMDAR抗体滴度转为阴性或明显降低。由于抗体的迅速清除，后续联合激素或免疫抑制剂治疗可有效控制抗NMDAR脑炎。

本资料结果显示，DFPP治疗抗NMDAR脑炎较为安全。10例患者共进行48次DFPP治疗，发生1次管路凝血，1例次低血压，无血浆过敏反应、出血、胸闷等并发症，无致死的严重不良反应。虽然管路凝血不会对患者造成直接危害，但会影响DFPP正常进行，因此DFPP过程中密切观察管路凝血情况及静脉压跨膜压情况，监测凝血功能，适当调整抗凝药物。由于抗凝药物的使用及凝血因子的丢失，本组患者DFPP治疗后凝血酶原时间、部分凝血酶原时间有延长，纤维蛋白原有所降低，但未发生出血等并发症。血浆引起的全身性过敏反应是一种严重的并发症，最常见的症状为发热、寒战、荨麻疹、哮鸣和低血压。单纯血浆置换由于要输注大量新鲜血浆存在血浆过敏反应风险，而DFPP补充的血浆量少甚至可以用白蛋白或晶体液代替，对于血浆过敏反应的患者仍可进行DFPP治疗。在DFPP治疗过程中会发生低血压并发症，可能与弃浆比例过高，白蛋白及大分子物质丢失造成血浆渗透压下降有关，另外可能与患者本身疾病危重，容量不足等因素有关。当治疗过程中出现低血压时，可适当扩容，补充白蛋白，减少弃浆量。血浆置换过程中注意观察和及时对症处理，能有效减少不良反应，保证血浆置换的顺利进行。

综上所述，DFPP治疗抗NMDAR脑炎是安全有效的，对大剂量激素冲击治疗联合静脉输注免疫球蛋白治疗无效，DFPP仍是一种有效的治疗方法。本资料10例患者临床疗效确切，但样本量少，有待进一步大样本随机对照研究证实。DFPP治疗抗NMDAR脑炎远期疗效尚未确定，需结合激素或免疫抑制剂长期治疗，尚需进一步随访观察。