黄 倩 李京涛 张海博 魏海梁 闫曙光 常占杰

1.陕西中医药大学 （陕西 咸阳，712046） 2.陕西中医药大学附属医院 3.大连医科大学医学科学研究院

肝细胞癌（HCC）是我国高发病率和高死亡率的消化道恶性肿瘤，我国每年HCC的新发病例及死亡病例均占世界50%以上［1］。“肝炎-肝硬化-肝癌”是肝病进展的三部曲，我国80%～90%的HCC发生在纤维化、肝硬化的基础上［2，3］。而在肝硬化-肝癌的恶变过程中，存在一个较长时间的肝癌癌前病变阶段，肝癌癌前病变是肝脏良性病变向恶性病变过渡的中间阶段。如能及早发现和诊断，采用中西医结合或中医的方法进行治疗干预，这个恶变过程就可能延缓、停止甚或恢复。导师李京涛副主任医师系陕西省“特支计划”区域发展人才、陕西省中青年科技创新领军人才，现任中华中医药学会肝胆病分会青年委员会副主任委员、中国民族医药学会传染病分会理事等，主要研究方向为肝癌癌前病变的恶变机制和中医药干预，在该病诊治方面有自己独特的见解，现将其经验分享如下。

1 现代医学对肝癌癌前病变的认识

HCC的癌前病变的病理表现为：肝细胞异型增生、异型增生灶、异型增生结节（DN）、肝细胞腺瘤［4］。其中DN的恶变风险极高，可被临床检测和诊断，故而临床上的肝癌前病变主要是指DN。异性增生结节是指一组有不典型增生（存在细胞质和细胞核异常）而在组织学上无恶性依据，直径在1 cm及以上的肝细胞群［5］。肝癌癌前病变的确诊主要依靠病理学、影像学及分子生物学3方面［6］。其病理学的改变主要从肝细胞异质性、细胞密度、核质比率、假腺样排列、异常非配对小动脉和肝窦毛细血管化等方面来诊断。而分子生物学的诊断需要进行多个生物标志物指标的联合检测以增加诊断的敏感性和特异性，包括磷脂酰基醇蛋白聚糖-3（GPC3）、角蛋白（CK）7和CK19、热休克蛋白（HSP）70、谷氨酰胺合成酶（GS）、CD34抗原、增殖细胞核抗原（PCNA）和Ki-67抗原等。肝癌癌前病变的影像学诊断对临床的帮助最大，MRI对于DN的检测优势明显，检出率最高。临床上常见DN在T1WI上常表现为高信号，也可表现为等信号，在T2WI不表现为高信号。利用特异性的肝细胞对比造影剂钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA，普美显），可以很好地区分DN和小肝癌。

对于肝癌前病变的临床治疗目前意见不完全一致，部分观点认为应动态监测，另一部分观点则认为应及时的积极治疗。目前可采取的主要治疗手段包括肝移植、手术切除、局部消融和肝动脉化疗栓塞等，其中手术切除和射频消融是最常用的治疗措施，可根据肿DN的位置、影像学表现进行取舍［7］。关于治疗方式的选择，必须根据患者的实际情况实施规范化综合治疗，以降低术后复发率、提高患者长期存活率。

2 肝癌癌前病变的中医认识

中医学虽无肝癌癌前病变的病名记载，但根据其症状，可将其归属于中医“胁痛”、“臌胀”、“积聚”、“癥瘕”等范畴。目前对于肝癌癌前病变的相关研究较少，李京涛认为本病病性多属正虚邪实，正虚主要责之肝、脾，邪实多为瘀血和毒邪，肝癌癌前病变发生发展的中医病机关键为“虚积互生、毒瘀交阻”。肝硬化基础上发生肝癌癌前病变的恶性转变，涉及肝细胞不断破坏、再生紊乱和结缔组织增生这3个相互联系的病理过程，其实质上是肝组织损伤和修复再生失衡的严重结局，即是正常的肝细胞增殖、分化和凋亡修复与异常的肝细胞增殖、分化和凋亡紊乱的失衡［8］。故而，肝再生紊乱是导致肝癌癌前病变恶变进展中出现“虚损生积”、“积生虚损”两种病机胶结的关键原因。而肝癌癌前病变基础上的“虚损互生”，加上HBV、HCV、酒精、黄曲霉菌等邪毒侵袭，导致癌前病变细胞的生成和蓄积，也造成有助于细胞恶变的炎症纤维化微环境的形成和浸淫，“虚”、“积”、“毒”相互作用，虚积互生，毒瘀交阻，终至癌症发生。

2.1 正气亏虚、虚损生积是导致肝癌癌前病变发生的内在基础

“血瘀为积之体，虚损为积之根”，“瘀血”为肝硬化的“标”，“虚损”为肝硬化的本，“虚损生积”是肝硬化形成的主要病机［9］。“虚损”主要包括两方面。其一，“正气存内，邪不可干”，邪毒伤人，必以机体正气不足（免疫功能低下）为内因，该病尤以脾气虚为主。脾喜燥恶湿，当脾受湿邪困遏，肝受伐而失条达疏泄之功，肝络受阻，木壅土郁。免疫调节功能受损，则湿热、毒邪乘虚而入，加速疾病的进程。其二，“肝主生发”功能失常与肝再生这一肝脏本身的病理生理密切相关［10］。《素问·五常政大论》中云：“木曰发生……发生之纪，是谓启敕，土疏泄，苍气达，阳气布化，阴气乃随，生气淳化，万物以荣，其化生，其气美，其政散，其令条舒。”阐释了“肝主生发”理论。“肝主生发”是指肝脏独特的再生修复的功能［10］，“肝失生发“则肝再生失常。肝脾两脏相互为用，“肝之清阳不升，则不能疏泄水谷”，肝阳不足，升发乏源则肝阳不舒，导致“木不疏土”，脾气运化乏力，肝血生成乏源，正气不充，久之脾虚木枯，加之毒邪侵袭，湿热、瘀阻、痰浊之邪停留体内，促进了肝癌癌前病变的发生和恶性进展。

2.2 瘀血阻络、毒邪浸淫是导致肝癌前病变恶变的重要外因

血瘀和毒邪交阻为患，为肝癌前病变的恶变创造了有利的外部环境。邪实多为湿热、瘀、毒，其中毒邪（HBV、HCV、饮酒、化学毒物等）入侵是发病的关键。《诸病源候论》说：“劳伤之人，脾胃虚弱，不能克消水浆，故有痰饮也。”又说：“诸痰者，此因血脉壅滞，饮水结聚，而不能消散，故能痰也。”提出了痰瘀交阻的病机。而在肝硬化-肝癌癌前病变恶变的过程中，肝脾两脏俱受损，病机以虚实夹杂为主。肝脾两虚之时，最先脾虚中焦失运，痰湿内生，土壅木郁，肝气不畅，气血失和则气滞血瘀，痰瘀胶着体内。《医学入门》云：“胁痛二三年不已者，乃痰瘀结成积块。”痰瘀阻于中焦积于胁下而成肝纤维化、肝硬化。病久邪势未衰，正气已伤，瘀血阻络，邪毒内盛，毒瘀交阻，虚损生积，积而生变，发为肝癌前病变。

3 益脾养肝、活血解毒是肝癌癌前病变的治疗大法

“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，“实脾则肝自愈，此治肝补脾之要妙也。”故而，对于肝癌癌前病变的中医论治，李京涛承袭陕西省名中医常占杰教授“肝病治脾和肝脾同治”的理念，针对该病中医病机的“虚”、“积”、“毒”3点，强调益脾养肝、行气活血、解毒散结。益脾养肝方主方由党参、白术、熟地、枸杞、姜黄、鳖甲、郁金、半枝莲和白花蛇舌草九味组成，针对“虚”，采用党参、白术健运脾胃，顾护后天之本，熟地、枸杞补肾生精、养肝护肝；针对“积”，采用姜黄、鳖甲、郁金行气化瘀、软坚消积；针对“毒”，采用半枝莲、白花蛇舌草解毒抗癌。该方加减使用：乏力神疲者，加黄芪；腹胀者，加大腹皮、厚朴；肝区痛者，加延胡索、香附；瘀血者，加茜草、丹参；黄疸腹水、加茵陈、车前子、牛膝、白茅根、猪苓，纳呆厌食者，加神曲、山楂、麦芽，阴虚者加麦冬、枸杞。以上诸药辨证加减使用，共奏益脾养肝、行气活血，解毒散结之功，使祛瘀不伤正，补虚而不留邪，达到促进损伤肝脏正常修复再生、改善炎症纤维化微环境的目的。临床上对服用该方的具有高危转癌风险的患者（肝硬化并异型再生结节或有肝癌家族史者）长期随访发现，患者患癌率低，病情缓解时间延长，提示该方可能具有抗肝癌前病变的作用［11-13］。继而，李京涛课题组对益脾养肝方抗肝癌前病变的作用机制进行了深入研究［14-20］，结果表明：①以经典的DEN诱导肝癌前病变模型（可引起炎症损伤、纤维化、异型增生结节等，造成异常肝再生微环境）研究，该方具有抑制肝癌前病变恶性进展的作用，并具有一定的保肝作用和促进肝组织再生修复的现象。②该方能改善大鼠肝癌前病变肝组织的病理形态，对肝索面积构成比和增生肝细胞核面积构成比均有明显改善，其作用是通过抗细胞增殖（PCNA）和抗氧化损伤（GGT）实现。③该方可通过降低肝癌前病变大鼠肝脏中炎性因子IL-6、TNF-α、TLR4、NF-κB、TGF-β1和Smad3的表达，改善炎症纤维化微环境。④该方可通过调控肝癌前病变大鼠脾脏组织T淋巴细胞亚群数目变化（CD＋3、CD＋4和CD＋8T细胞），改善免疫平衡紊乱状态，发挥整体性的免疫调节作用。

4 验案举偶

患者，女，59岁，于2017年3月24日因“间断性胁痛不适1周”就诊，既往发现HCV抗体阳性8年，未治疗，此次因过度劳累后发病，现症见：胁痛不适，伴乏力、嗜睡，无发热，无咳嗽、气短，无恶心、呕吐，食纳欠佳，大便溏结不调，日3～4次。舌质暗，苔少，脉弦滑数。上腹部MRI增强（普美显）扫描示：肝硬化，肝内多发不典型增生结节（LGDN）伴FNH-like样改变。门静脉增宽，巨脾，大量侧支循环形成，少量腹水。凝血6项：PT 14.6 s，PTA 56.4%，APTT 48.2 s。肝功能：ALT 56 U／L，AST 85 U／L，LDH 254 U／L，PA 142 mg／L，TBil 21.7 μmol／L，DBil 8.8μmol／l，IBil 13.1μmol／L，TBA 21.9 g／L，ADA 47 U／L；HCV RNA＞5×103IU／ml。结合患者的其他辅助检查和影像学结果等，中医诊断：胁痛（肝郁脾虚、毒瘀交阻证）；西医诊断：肝炎肝硬化失代偿期（丙型）；肝癌癌前病变。西医治疗给予抗病毒、保肝抗炎及预防并发症等对症处理；中医治疗以益脾养肝、行气活血，解毒散结为法，以益脾养肝方加减化裁。立方如下：党参、鳖甲、半枝莲、白花蛇舌草各20 g、白术、枸杞、姜黄、黄精各15 g、郁金12 g、柴胡、熟地、川芎各10 g。并嘱其遵照肝硬化的饮食，按时服药，勿劳累，畅情志。患者经连服14剂后，自诉胁痛明显减轻，纳食增加，口干减轻、但乏力仍明显，大便时干时稀，舌质暗。二诊在原方基础上去柴胡，加黄芪30 g，14付，日1剂，水煎服。14日后来诊，自诉上述症状明显改善，食欲可，偶有腹胀感等。其后该患者定期门诊治疗并随访，中医以益脾养肝方加减，间断服用1年，患者病情平稳，复查上腹部MRI示肝内多发不典型增生结节，病灶较前无明显增大。