魏建莹， 孙 巍， 刘晓民， 陈京龙

首都医科大学附属北京地坛医院 肿瘤内科， 北京 100015

在全球范围内，肝细胞癌(HCC)是第二大常见肿瘤性致死原因，每年大约有80 000新发病例[1]。HCC的年死亡率以每年3%的速率逐步递增[2]。HCC的发生大多与病毒性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝血吸虫、黄曲霉素等导致的肝脏慢性炎症及肝硬化相关，在北美、欧洲地区，随着肥胖的发生，非酒精性脂肪性肝病成为HCC的重要危险因素[3]。以往HCC的治疗方法主要包括外科手术、局部消融、经肝动脉化疗栓塞术(TACE)。但大多数HCC患者确诊时已处于晚期，无手术指征，因此迫切需要新的治疗方法。随着2007年第一代分子靶向药物索拉非尼的上市，晚期HCC治疗取得革命性进展，给伴有血管侵犯、远处转移且肝功能储备较好、一般状况好的HCC患者带来曙光。同时系统性全身治疗的研究在如火如荼的进行，本综述将对HCC的靶向治疗、免疫治疗和联合治疗的研究进展进行总结。

1 分子靶向药物

1.1 索拉非尼 索拉非尼是一种口服的多靶点酪氨酸酶抑制剂，抑制肿瘤的生长同时抑制血管形成。SHARP研究[4]是一项多中心、Ⅲ期、双盲、安慰剂对照试验，共纳入602例HCC患者，索拉非尼组延长总生存期(overall survival,OS)2.8个月(HR=0.69， 95%CI：0.55～0.87，P<0.001)，第一次验证索拉非尼能延长晚期HCC患者生存期。另一项纳入亚太地区人口的大型Ⅲ期临床试验(NCT00492752)[5]同样证实索拉非尼对晚期HCC的有效性(OS延长2.3个月，HR=0.68， 95%CI：0.50～0.93，P=0.014)。并且索拉非尼的耐受性相对良好，常见的不良反应为乏力、恶心、高血压、手足综合征。手足综合征成为主要治疗相关不良事件。但索拉非尼却很少能够缩小肿瘤，因此迫切需要新的、具有更强抗肿瘤作用的、不良反应更小的分子靶向药物。从2008年至2017年，进行了大量的临床试验，但大多数均以失败告终(表1)。

1.2 乐伐替尼 乐伐替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，可以阻断多种分子通路。特别是FGFR4在乐伐替尼阻止肿瘤生长及扩散中发挥重要作用。尽管在表1中列举的研究大多数未取得阳性结果，但一项Ⅱ期、单臂、非盲、多中心的研究(NCT00946153)[15]评估了乐……