APP下载

中医药治疗表皮生长因子受体抑制剂相关皮疹的系统性评价

2020-10-21郑舒月段桦彭艳梅张静怡申文孙晨耀张旭谭可欣姜雪娇崔慧娟

世界中医药 2020年8期
关键词:皮疹Meta分析中医药

郑舒月 段桦 彭艳梅 张静怡 申文 孙晨耀 张旭 谭可欣 姜雪娇 崔慧娟

摘要 目的:評价中医药治疗表皮生长因子受体抑制剂(EGFRIs)相关皮疹的疗效及安全性。方法:在外文Web of Science、PubMed、Cochrane Library和维普数据库(VIP)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库中检索从创建以来至2018年3月关于中医药治疗EGFRIs相关皮疹的随机对照试验,并手工检索补充相应文献。由研究人员对文献进行筛选和数据提取,并用Rev Man5.3进行异质性检验、敏感性分析和Meta分析。结果:纳入21项研究,共1 394例肿瘤患者,Meta分析结果显示中医药治疗EGFRIs相关皮疹的有效率、减轻皮肤瘙痒的有效率、中医症状缓解的有效率明显优于对照组(P<0.01),且中医药观察组的患者生命质量明显改善,极少出现治疗相关的不良反应。实体瘤治疗总有效率与未予中医药观察组相当(P>0.05)。结论:中医药治疗可明显缓解EGFRIs相关皮疹和瘙痒,明显缓解中医证候,提高患者的生命质量,且不影响EGFRI的抗肿瘤疗效。

关键词  表皮生长因子受体抑制剂;皮疹;中医药;Meta分析

Effects of Traditional Chinese medicine on Rash Caused by Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors:a Meta-Analysis

ZHENG Shuyue1,DUAN Hua1,PENG Yanmei3, ZHANG Jingyi1, SHEN Wen1, SUN Chenyao1, ZHANG Xu1, TAN Kexin1, JIANG Xuejiao1, CUI Huijuan2

(1 Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029,China; 2 Department of Integrative Oncology, China-Japan Friendship Hospital, Beijing, China; 3 Fangshan Hospital, Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 102499,China)

Abstract Objective:To evaluate the efficiency and safety of Traditional Chinese medicine (TCM) on rash caused by epidermal growth factor receptor inhibitors (EGFRIs).Methods:The Web of Science, PubMed, Cochrane Library and VIP Database for Chinese Technical Periodicals (VIP), China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang databases were searched for randomized controlled trials on the treatment of EGFRIs-related rashes from the time of creation to March 2018, and corresponding literature were manually searched to supplement.The literature and extracted data were screened by researchers, and Rev Man 5.3 was used for heterogeneity testing, sensitivity analysis, and meta-analysis.Results:Meta-analysis results showed that the effectiveness of Chinese medicine in treating EGFRIs-related rashes, the effectiveness of reducing skin itching, and the effectiveness of Chinese medicine symptom relief were significantly better than the control group (P<0.01), and the quality of life of patients in the Chinese medicine treatment group was significantly improved.There were very few treatment-related adverse reactions.The total effective rate of solid tumor treatment is comparable to the group without traditional Chinese medicine treatment (P>0.05).Conclusion:Traditional Chinese medicine treatment can significantly relieve EGFRIs-related rashes and itching, significantly relieve TCM syndromes, improve patients′ quality of life, and does not affect the anti-tumor efficacy of EGFRI.

Keywords Epidermal growth factor receptor inhibitors; Rash; Traditional Chinese medicine; Meta-analysis

中图分类号:R242 文献标识码:A doi:10.3969/j.issn.1673-7202.2020.08.010

近年来,分子靶向治疗成为恶性肿瘤重要的治疗手段。其中表皮生长因子受体抑制剂(Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors,EGFRIs)应用最为广泛。靶向药的应用使有驱动基因的肺腺癌晚期患者中位生存期从14.1个月延长至33.5个月[1]。2017年9月起,多种靶向药物纳入基本医疗保险目录,意味着更广大的人群可从中获益。EGFRIs类药物最常见的毒性是皮肤不良反应,发生率为40%~100%[2-3]。因此皮肤不良反应会日渐成为恶性肿瘤治疗的主要问题。皮肤不良反应严重影响患者生命质量,许多患者因此减少靶向药的用量甚至停药,导致病情进展[4]。靶向药相关皮疹的西医规范治疗主要是应用抗生素和激素[5]。预防性使用米诺环素可降低EGFRIs相关皮疹的严重度,推迟皮疹的发生时间[6]。但米诺环素不良反应严重,引起恶心、呕吐、眩晕、腹痛,长期应用引起皮肤色素沉着。长期应用激素会降低患者的免疫功能。近年来,使用中醫药治疗表皮生长因子受体抑制剂(EGFRIs)相关皮疹的临床报道日益增多,本研究采用Meta分析来评价中医药治疗表皮生长因子受体抑制剂(EGFRIs)相关皮疹的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 文献检索

1.1.1 检索数据库

检索Web of Science、PubMed、Cochrane Library和维普数据库(VIP)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库,检索截止到2018年3月。

1.1.2 检索词

中文数据库检索词包括:1)研究对象为表皮生长因子受体抑制剂,易瑞沙(吉非替尼)、特罗凯(厄洛替尼)、凯美纳(埃克替尼)、阿法替尼、泰瑞沙(奥希替尼)、爱必妥(西妥昔单抗)、索坦(舒尼替尼),皮疹、皮肤毒性等;2)干预措施为中医药;3)试验设计类型为临床随机对照;英文检索词:1)研究对象为Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors(EGFRIs)、Rash、Skin Toxicity;2)干预措施为Traditional Chinese Medicine(TCM);3)设计类型为Randomized Controlled Trial。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型

研究类型为随机对照试验。

1.2.2 研究对象

1)研究对象具有明确的肿瘤病理学或细胞学诊断;2)研究对象年龄、性别、种族等不限;3)研究对象需接受EGFRIs治疗,如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及西妥昔单抗等。

1.2.3 干预措施

1)观察组必须采用中医药治疗;2)皮肤毒性的评价分级必须采用抗癌药物毒性反应分级标准NCI-CTCAE 3.0[7]或者NCI-CTCAE 4.0[8],MASCC[9](Multinational Association of Supportive Care in cancer skin toxity study group)分级标准。

1.2.4 质量评价标准

研究者运用改良的Jadad量表,从随机化方法、随机化隐藏、盲法、退出与失访等多方面来对纳入文献质量进行评价。其中分数在1~3分被评为质量低,4~7分被评为质量高。

1.3 排除标准

1)临床研究存在不完整或错误的资料;2)重复发表的文献。

1.4 诊断标准

肿瘤专业医师运用最新NCCN指南,经细胞学或病理学证实为恶性肿瘤的患者。

1.5 资料提取

2位研究者分别对纳入临床研究的基本信息进行提取。其中主要包括作者、发表年份、纳入患者数量、试验和对照组分别的干预措施、皮疹评价标准等。若提取过程中出现分歧或不能确定者,交由主治及以上职称的第三方肿瘤专科医师进行裁定。

1.6 统计分析

采用RevMan5.3软件对纳入研究进行Meta分析和系统性评价。采用χ2和I2检验对纳入的临床研究进行异质性分析。若I2≥50%则认为存在异质性,反之则评价为无异质性。对存在异质性的研究结果采用随机效应模型,反之则采用固定效应模型。对计数资料采用比值比(Odds Ratio,OR)及95%可信区间(CI)进行描述。采用Z检验对研究结果进行分析,以P<0.05为差异有统计学意义。分析发表偏倚的可能性将采用漏斗图。

2 结果

2.1 文献检索结果

中文文献初检共987篇,英文文献初检共14篇,重复文献排除636篇,阅读标题及摘要排除291篇,阅读全文排除52篇。最终合格文献共纳入21篇[10-29]。

2.2 纳入研究表

21篇临床研究共记录了1 394例服用EGFRIs的患者,纳入研究基本特征。见表1。

2.3 文献质量评价

纳入的21篇临床研究质量采用改良Jadad量表进行评价。其中,评分1分的有11篇,3分的有3篇,4分的有5篇,5分和7分的各1篇。即低质量研究(1~3分)14篇,高质量研究(]4~7分)7篇。所有研究均采用随机分配受试者的方法,6篇[14-15,17-18,22,27-28]采用随机数字表法,1篇[30]提及随机分配方案的隐藏,3篇[11,27,30]实施盲法,3篇[21,27,30]报告了失访的患者及其原因。

2.4 总有效率的Meta分析

2.4.1 治疗皮疹的有效率

21篇文献报道了皮疹的总缓解率,I2=55%,P=0.001。因异质性明显,故采用随机效应模型进行效应量的合并统计,OR=11.48%CI(6.89,19.12),Z=9.38,P<0.000 01(]P<0.01),差异有统计学意义。统计结果提示中医药治疗EGFRIs相关皮疹效果优于西药对照或未予治疗。见图1。

4篇纳入研究采用皮肤病生活质量指标问卷(Dermatology Life Quality Index,DLQI)[31]比较了治疗30 d后观察组与对照组的生命质量评分。其中I2=95%,P<0.000 01,组间异质性明显,采用随机效应模型进行系统评价,Mean Difference=-6.60 CI(-9.57,-3.62),Z=4.34,P<0.000 1(P<0.01),差异有统计学意义。统计结果提示中医药治疗EGFRIs相关皮疹后,患者的生命质量明显改善,且优于西药对照或未予治疗。见图2。

2.4.3 中医证候改善程度

4篇文献比较了观察组与对照组的中医证侯改善程度,I2=46%,P=0.14,组间无异质性,采用固定效应模型合并统计效应量,OR=3.94%CI(2.24,6.93),Z=4.75,P<0.000 01(P<0.01),组间比较差异有统计学意义,提示中医药治疗EGFRIs相关皮疹后,患者的中医证侯明显改善,且优于西药对照或未予治疗。见]图3。

2.4.4 瘙痒缓解率

3篇文献比较了皮肤瘙痒的缓解率,I2=0%,P=0.70,因组间无异质性,所以采用固定效应模型进行分析,OR=14.83%CI(7.45,29.52),Z=7.68,P<0.000 01(P<0.01),差异有统计学意义,统计结果提示中医药治疗EGFRIs相关皮肤瘙痒的效果优于西药对照或未予治疗。见]图4。

2.5 安全性分析

2.5.1 肿瘤治疗有效率

2篇文献报道了中医药治疗EGFRIs相关皮疹和瘙痒后实体瘤的疗效评价。均采用RECIST实体瘤疗效评估标准,客观有效率ORR=(CR+PR)/总例数,疾病控制率DCR=(CR+PR+SD)/总例数。P>0.1,I2=0%,因组间无异质性,所以采用固定效应模型进行统计分析。

客观有效例数总效应(ORR)Z=0.71,P=0.48(]P>0.05),OR=1.41%CI[0.55-3.59]。见图5。疾病控制例数总效应(DCR)Z=0.27,P=0.79(P>0.05),OR=1.15%CI[0.41-3.26]。见图6。表明中医药治疗EGFRIs相关皮疹和瘙痒的同时不影响EGFRIs抗肿瘤疗效。

2.5.2 中医药治疗的不良反应

8篇文献报道了中医药治疗EGFRIs相关皮疹的安全性评价,其中赵智伟报道的[24]观察组中有2例患者出现大便次数增多的症状,但均于2 d内自愈;彭艳梅报道的[27]观察组有3例因皮肤过敏反应而退出,而其他报道均未出现治疗相关的不良反应。

2.6 偏倚分析

2.6.1 发表偏倚

采用漏斗图评价发表偏倚,结果显示有4项研究落于95%可信区间之外,提示中医药治疗EGFRIs相关皮疹所纳入的21篇研究间可能存在异质性。见图7。

2.6.2 偏倚风险

采用偏倚风险图和偏倚风险总结图来评价所纳入的21篇文献对中医药治疗EGFRIs相关皮疹的偏倚风险。见图8、图9。结果显示国内中医药治疗EGFRIs相关皮疹的随机对照试验研究在随机化隐藏的步骤中存在高风险,且部分研究并未合理设计盲法,所以所得结果可能存在一定的偏倚风险。

3 讨论

EGFRIs相关的皮肤毒性以痤疮样皮疹为主要临床表现,多见于面部,前胸等暴露部位的丘疹、粉刺,甚者会出现脓疱。其机制在于EGFRIs在发挥其抗肿瘤作用的同时,也会抑制皮肤细胞中的EGFR基因表达,导致皮肤基底细胞生长停滞同时释放

大量中性粒细胞,而中性粒细胞释放的某些酶会导致角质细胞凋亡,凋亡细胞聚集在真皮下损伤皮肤,同时为细菌过度繁殖提供了环境,加剧了皮肤炎性反应[9]。所以皮肤毒性是EGFRIs类药物最常见的不良反应,发生率接近100%。对于EGFRIs靶向药引起的皮肤不良反应,美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)[32]和癌症支持疗法多国学会(Multination Association of Supportive Care in Cancer,MASCC)[9]均提出了管理方案:轻度皮肤不良反应可以进行观察或仅局部应用抗生素或激素,中重度反应除局部用药外,还需配合皮质激素或抗生素(米诺环素),重度反应在此基础上考虑减量或停药。由于EGFRIs靶向药需要长期服用,则不可避免的导致皮疹反复发作,所以患者往往需要长期服用抗生素,而长期服用抗生素会引起很多不良反应,如食欲下降、腹泻加重(因EGFRIs类药物已经会引起腹泻)。众所周知长期服用皮质激素会导致许多机体难以耐受的不良反应,所以西医的推荐方案并不适合肿瘤患者长期应用。

近年很多中医药领域的临床医生基于中医基础理论中的“辨证论治”“异病同治”,研究了EGFRIs相关皮疹的证候特征,并做了相关的临床试验。多数中医专家将EGFRIs相关皮肤毒性纳入了“药疹”“痤疮”的证候范畴[13,15,19-20,24,30],认为是其病机在于风、湿、热邪胶着,故治法上多以清热解毒化湿为主,并常将中医的内治法与外治法有机结合。所纳入文献中除了运用皮疹分级评分的前后变化来说明中医药治疗的有效性以外,亦有研究比較了患者用药前后的相关细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6等)的改变[18,26]和皮肤EGFR表达状况的报道[19],这些研究从细胞和分子水平上说明了中医药治疗EGFRIs相关皮肤毒性的有效性。

納入文献的系统性评价结果表明,中医药可明显缓解EGFRIs相关皮疹和瘙痒,明显缓解中医证候,提高患者的生命质量,且不影响EGFRI的抗肿瘤疗效。而且使用中医药治疗的患者只有极少数出现了相关的不良反应。然而,就本文收集到的随机对照试验文献而言,部分研究的临床设计还需要完善。首先,部分研究未能在随机化的隐藏、随机序列的生成、盲法的方面进行很好的报告,从漏斗图的分布来看,不排除阴性结果研究未发表的可能,故在一定程度上降低了结论的证据强度。其次,缺少大样本、多中心、高质量的随机对照试验对中医药治疗EGFRIs相关皮疹的报道,很多有效果的小样本随机对照试验未进行深入的大样本量研究。然后,很多报道中的对照组并未采用国际指南[9]中推荐的靶向药相关皮疹的西医规范治疗(抗生素和激素),甚至有些试验采用的是空白对照,这样的试验设计报道就不能很好地说明中医药治疗EGFRIs相关皮肤毒性的优势。而且,能够进行有效地随访,观察中医药治疗的不良反应和远期疗效的报道不多。因此,建议对有效的中医药治疗复方开展大样本、多中心、高质量的临床随机对照试验;完善临床试验设计中的随机化隐藏和盲法;尽可能地采用西医规范治疗作为对照组;需要有效的随访,以观察不良反应和远期疗效,为中医药治疗EGFRIs相关皮疹提供更为客观有效的循证医学依据。

综上所述,系统化评价的结果证明了中医药治疗EGFRIs相关皮肤毒性的有效性和安全性,值得临床推广应用,并需要进一步完善相关临床研究设计的严谨性和研究方法的质量。目前国内报道的中医药治疗EGFRIs相关皮肤毒性的有效方剂多样,因此探讨相关有效方的用药频率、中药配伍关联和干预作用机制,以期获得更加优化的治疗手段将是可以进一步研究的方向。

参考文献

[1]Liu YT,Hao XZ,Li JL,et al.Survival of patients with advanced lung adenocarcinoma before Gefitinib before and after approved use of Gefitinib in China:a comparative clinical study in a single center[J].Thoracic Cancer,2015,3(6):636-642.

[2]Katakami N,Morita S,Yoshioka H,et al.Randomized phase III study comparing gefitinib(G)with erlotinib(E)in patients(pts)with previously treated advanced lung adenocarcinoma(LA):WJOG 5108L[J].ASCO Meeting Abstracts,2014,32:8041.

[3]Wu YL,Zhou C,Hu CP,et al.Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations(LUX-Lung 6):an open-label,randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2014,15:213-222.

[4]Lacouture ME.Mechanisms of cutaneous toxicities to EGFR inhibitors[J].Nat Rcv Cancer,2006,6(10):803-812.

[5]Melosky B,Anderson H,Burkes RL,et al.Pan Canadian Rash Trial:A Randomized Phase III Trial Evaluating the Impact of a Prophylactic Skin Treatment Regimen on Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor-Induced SkinToxicities in Patients With Metastatic Lung Cancer[J].Journal of clinical oncology,2015,34(8):810.

[6]彭艳梅.表皮生长因子受体拮抗剂相关皮肤不良反应表现及治疗进展[J].中国肿瘤临床,2017,44(13):673-676.

[7]Lynch TJ,Kim ES,Eaby B,et al.Epidermal growth factor receptor inhibitor-associated cutaneous toxicities:an evolving paradigm in clinical management[J].Oncologist,2007,12(5):610-621.

[8]Chen AP,Setser A,Anadkat MJ,et al.Grading dermatologic adverse events of cancer treatments:the Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0[J].J Am Acad Dermatol,2012,67(5):1025-1039.

[9]Lacouture ME,Maitland ML,Segaert S,et al.A proposed EGFR inhibitor dermatologic adverse event-specific grading scale from the MASCC skin toxicity study group[J].Support Care Cancer,2010,18(4):509-522.

[10]王家曉,张玉梅.蒲腥解毒汤热湿敷治疗西妥昔单抗所致皮肤不良反应21例疗效观察[J].山东医药,2010,50(47):11-11.

[11]张海霖,王国蓉,张仕碧,等.金银花液热湿敷防治放疗加西妥昔单抗致皮肤反应的效果观察[J].中华护理杂志,2010,45(4):307-310.

[12]邱玉梅.裴氏黄白散治疗易瑞沙所致皮肤不良反应的疗效观察[J].西部中医药,2012,25(11):80-82.

[13]张静,李崇慧.自拟消疹汤治疗EGFRIs相关皮疹疗效观察[J].中医药临床杂志,2012,24(5):426-427.

[14]陈端洪.加味枇杷清肺饮治疗EGFR-TKI致皮疹的临床观察[D].哈尔滨:黑龙江中医药大学,2012.

[15]孙韬,杨婕,胡凯文.养肺消疹汤治疗EGFR-TKIs药物相关不良皮肤反应的临床观察[J].现代中医临床,2013,20(6):17-19.

[16]邓珊明,闫增荣,沈欢嗣,等.清肺排毒凉血药结合外用西药治疗吉非替尼相关皮疹的临床研究[J].上海中医药杂志,2013,47(8):47-48.

[17]王红岩.外用清热利湿中药治疗表皮生长因子受体拮抗剂相关痤疮样皮疹的临床研究[D].北京:北京中医药大学,2013.

[18]王富强.片仔癀胶囊治疗EGFRI相关性皮疹的临床疗效及其机制[D].福州:福建中医药大学,2013.

[19]陈学彰,田华琴,徐海燕,等.中药复方消风散联合复方黄水治疗表皮生长因子受体抑制剂皮肤毒性反应40例疗效研究[J].环球中医药,2014,7(s1):54-55.

[20]石闻光,周雍明,何莉莎,等.银翘散加减治疗吉非替尼引起的皮疹临床研究[J].中医学报,2014,29(7):954-955.

[21]王学谦.中医药治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂相关皮疹的随机对照研究[D].北京:北京中医药大学,2014.

[22]陈春霞,王娟,何远清,等.中医辨证护理联合LG09方治疗EGFR—TKI所致皮疹临床观察[J].中医药临床杂志,2015,27(12):1757-1759.

[23]尹建立,高英霞.荆防败毒散加味配合耳穴干预表皮生长因子抑制剂相关皮肤毒性[J].中国医药指南,2015,13(20):214-214.

[24]赵智伟,陈晓杰.四物消风散在表皮生长因子受体抑制剂引起的皮疹治疗中的疗效分析[J].中医临床研究,2015,7(8):22-23.

[25]张誉华.养肺消疹方治疗肺癌靶向药物相关性皮疹的临床观察[D].北京:北京中医药大学,2015.

[26]王霖,孙增涛,王燕.新癀片治疗吉非替尼痤疮样皮疹的临床疗效观察及相关机制探讨[J].河北中医,2016,38(12):1872-1876.

[27]彭艳梅.“止痒平肤液”治疗表皮生长因子受体抑制剂相关皮肤不良反应的随机、对照、多中心临床研究[D].北京:北京中医药大学,2016.

[28]彭韵.五味消毒饮外敷干预厄洛替尼所致药疹的效果观察[J].湖南中医杂志,2017,33(6):120-122.

[29]朱兆承,孙太振,王生.加味消风散治疗吉非替尼所致皮疹临床观察[J].实用中医药杂志,2017,33(5):469-471.

[30]林飞.朴炳奎教授学术思想总结及解毒消疹方治疗肿瘤靶向药所致皮疹的临床研究[D].北京:中国中医科学院,2017.

[31]FINLAY AY,KHAN GK.Dermatology Life Quality Index(DLQI)-a simple practical measure for routine clinical use[J].Clin Exp Dermatol,1994,19(3):210-216.

[32]Burtness B,Anadkat M,Basti S,et al.NCCN Task Force report:Management of dermatologic and other toxicities associated with EGFR inhibition in patients with cancer[J].Journal of the National Comprehensive Cancer Network,2009,7(1),S-5-S-21.

猜你喜欢

皮疹Meta分析中医药
中医药走遍全球再迎变革
首部中医药综合性法律
《中华人民共和国中医药法》诞生
血小板与冷沉淀联合输注在大出血临床治疗中应用的Meta分析
中药熏洗治疗类风湿关节炎疗效的Meta分析
丹红注射液治疗特发性肺纤维化临床疗效及安全性的Meta分析
多索茶碱联合布地奈德治疗支气管哮喘的Meta分析及治疗策略
国家中医药管理局:屠呦呦获奖向世界证明中医药价值
以肛周扁平湿疣为皮肤表现的二期梅毒一例
A Doctor’s Visit