张雪海 周少珑 孙鹏 林道冠 林雅明

(三亚市人民医院神经内科，海南 三亚 572000)

进展性脑卒中作为脑卒中的一种，其具有较高的致死率和致残率，对患者及家属的生活造成了较大的影响。对于进展性脑卒中的治疗，临床比较推荐在疾病发生的4.5 h内实施静脉溶栓治疗，但是由于溶栓适应证及治疗时间窗的限制，很多患者在就诊时已经错过了最佳溶栓时间，因此针对此类患者临床则需要选择有效的非溶栓治疗方法。丁苯酞是由中国自主研发的一类化学合成新药，其在2007～2009年进行了严谨的临床实验〔1〕，以随机双盲双模拟Ⅲ期临床研究，研究〔2〕证实其对于脑卒中具有较好的治疗效果，安全性好，且本药物在进展性脑卒中的应用效果较好，但是其治疗机制尚不清晰。本文主要对丁苯酞治疗脑卒中的作用机制进行探讨并观察其临床应用效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究为单中心随机对照前瞻性研究，选2018年5月至2019年4月三亚市人民医院收治的110例进展性脑卒中患者为研究对象，采用随机数字表法分为丁苯酞组(60例)和对照组(50例)。丁苯酞组男32例，女28例，年龄45～68岁，平均(56.5±0.3)岁，合并高脂血症22 例,糖尿病15 例,高血压33 例；对照组男22例，女28例，年龄45～69岁，平均(57.1±0.8)岁，合并高脂血症20例,糖尿病13例,高血压17例。两组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2纳入和排除标准 入选标准：①发病时间<24 h且为首次发病者；②均符合中华医学会急性脑卒中诊断标准〔3〕；③经头颅CT 或 磁共振成像(MRI)检查确诊有明确梗死部位；④未进行溶栓治疗；⑤发病在48～72 h内意识水平、上下肢活动、眼球运动连续Scandinavian脑卒中量表(SSS)评分改变>2分或语言评分改变>3分的患者；⑥在研究开始前，患者本人或其法定代理人已签署了《知情同意书》。

排除标准：①年龄<18岁或>80岁；②近1 w内使用抗凝药物治疗者；③近1个月内有外伤或手术者；④无良好的超声通透窗口，不能显示清晰的血流频谱；⑤病情进展后头颅CT复查为梗死后出血；⑥既往有心脏病史(心房纤颤，心房黏液瘤，卵圆孔未闭等)；⑦不能配合检查；⑧存在心功能障碍、外周血液疾病、具有出血倾向及其他全身性疾病的患者；⑨经CT/MRI可见蛛网膜下腔出血及脑出血；⑩患有恶性肿瘤及正在接受抗癌治疗等患者；存在恩必普过敏史的患者；哺乳期或者妊娠期患者及计划妊娠的患者；在入组之前的3个月参与过其他干预性临床研究，或者正在参与干预性临床研究。

1.3方法 丁苯酞组给予基础治疗+丁苯酞注射液治疗，对照组给予基础治疗。两组入院后均给予抗血小板聚集(阿司匹林肠溶片300 mg,口服,1次/d)，他汀类药物调脂稳斑(阿托伐他汀钙片20 mg,口服,1次/d)，控制血压在目标水平(氨氯地平5 mg,口服,1次/d或硝苯地平控释片30 mg,口服,1次/d)、控制血糖(胰岛素注射剂，根据血糖调节用量)。在此基础上，丁苯酞组给予丁苯酞氯化钠注射液(石药集团恩必普药业有限公司，规格:100 ml：25 mg)100 ml,静滴,2次/d,共14 d)；对照组给予0.9%氯化钠注射液100 ml,静滴,Bid,共14 d。

1.4疗效观察 (1)观察丁苯酞对进展性脑卒中患者微栓子清除机制的影响，首先应用经颅多普勒(TCD)检测各组患者治疗前后脑灌注水平，监测其微栓子个数及微栓子阳性率。同时抽取各组患者治疗前后肘静脉血，应用酶联免疫吸附试验(ELISA)比较各组治疗前后血清组织型纤溶酶原激活剂(tPA)，纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)表达水平。(2)观察丁苯酞对进展性脑卒中的疗效及安全性。在治疗90 d后随访患者生存情况及脑卒中再发情况。比较两组远期疗效。比较两组治疗14 d中出现的不良反应，包括消化系统异常，肾功能异常，肝功能异常，血液系统异常，精神系统异常，皮肤瘙痒，皮疹等。

1.5统计学方法 采用SPSS17.0软件进行t和χ2检验，对于不符合χ2检验条件的行精确概率法检验。相关性分析采用Pearson相关性分析。

2 结 果

2.1两组微栓子个数阳性率对比 治疗前，丁苯酞组的平均微栓子个数为12个，微栓子阳性率为83.33%(10/12)，对照组的平均微栓子个数为11个，微栓子阳性率为72.72%(8/11)，组间差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，丁苯酞组的平均微栓子个数为4个，微栓子阳性率为25.0%(1/4)，对照组的平均微栓子个数为6个，微栓子阳性率为50.0%(3/6)，组间差异存在统计学意义(P<0.05)。

2.2两组血清tPA、PAI水平对比 治疗前，两组血清tPA、PAI水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组tPA均上升，且以丁苯酞组上升更为明显，两组PAI均显著下降，且以丁苯酞组下降更为明显，组间差异存在统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组血清tPA、PAI水平对比

2.3两组脑血流灌注指标对比 治疗前，两组脑血流指标水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组CBF和CBV水平明显提升，但丁苯酞组水平提升更加明显，组间差异存在统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组脑血流灌注指标对比

2.4两组生存情况及脑卒中再发情况对比 治疗90 d以后，丁苯酞组仅出现5例死亡，死亡率为8.33%，2例再发，再发率为3.33%；对照组出现10例死亡，死亡率为20.0%，5例再发，再发率为10.0%；丁苯酞组死亡率和再发率明显低于对照组(P<0.05)。

2.5两组不良反应发生率对比 治疗14 d后，丁苯酞组出现1例皮疹和1例胃肠不适，不良反应发生率为3.33%；对照组出现1例皮疹、4例胃肠不适，4例转氨酶升高，不良反应发生率为18.00%，丁苯酞组不良反应发生率明显低于对照组(P<0.05)。

3 讨 论

丁苯酞是我国自主研究的新型脑保护药物，其可有效阻断脑卒中所致的致脑损伤的病理环节，同时挽救缺血半暗带〔4〕。在相关的动物研究〔5〕中显示，丁苯酞可以明显减轻急性脑梗死小鼠的神经功能障碍，同时也体现出了较好的抗缺血作用，减少局部血栓附着面积及血栓长度，使梗死灶变小，研究〔6〕中也显示减轻了脑水肿的程度，并促进了病灶周围的血管增生，抑制了神经细胞凋亡。同时，丁苯酞还可增强血管内皮细胞的细胞功能，降低花生花生四烯酸含量，减少自由基的形成，同时增强抗氧化酶的活性，降低线粒体释放细胞色素C诱导凋亡因子的表达，抑制了炎症因子的释放。

进展性脑卒中时，梗死部位处于低灌注状态，血流速度减慢，微栓子清除能力下降，微栓子易停留于血管进一步加重缺血症状。另一方面，微栓子栓塞血管后，会引起机体的一系列反应，其中包括纤溶系统的相对亢进〔7，8〕。有研究证明，脑血管病组患者纤溶纤维蛋白原和D二聚体水平同对照组相比明显增高，说明血栓栓塞性脑卒中患者存在凝血系统的激活和继发性纤溶亢进〔9，10〕。但是两者也具有一定的局限性，其中纤维蛋白溶解系统仅对易被纤溶分解的血凝块有较好的效果，对于含钙微粒及含有细胞碎片、胆固醇结晶的栓子则效果较差，并且在大量栓子及大体积栓子的情况下，血流动力学则不能将其完全洗脱。在近几年的研究〔11〕中通过血管吞噬栓子机制发现了清除栓子的新途径，即血管内皮通过包裹栓子将其运送到血管外的组织中，脑内的微小栓子最后被小胶质细胞等吞噬。在脑实质血管中，如果栓子栓塞超过24 h后，血管包裹吞噬过程即开始启动，最后将栓子外渗出血管〔12〕。在软脑膜血管的相关研究〔13〕中也得到了同样的结果，即在出现栓塞后的1～6 d脑膜小动脉再次通畅。从血管吞噬机制可发现，内皮细胞在时间和空间上的重塑可能对组织具有保护作用。人闭锁小带蛋白(ZO)-1是第一个被发现的紧密连接(TJ)相关蛋白。ZO-1对血管上皮细胞的紧密连接起到关键的调控子的作用，因此，ZO-1可作为观察组织TJ结构功能和屏障通透性功能的指标。其表达高低在一定程度上反映了血管吞噬机制的强弱〔14〕，所以在出现栓塞的6 h后，机体清除微栓子的主要机制为血流动力学洗脱和溶栓机制降解，并且均表现为栓子变成锁片，在原来发生堵塞的区域变成微小的颗粒，部分颗粒甚至小到不被发现〔15〕。6 h后，微栓子的洗脱就几乎没有，许多栓子仍栓塞微血管，这时微栓子的清除主要是靠血管吞噬机制。而进展性脑卒中时，患者微栓子清除机制受损，导致微栓子易停留于血管进一步加重缺血症状。综上所述，丁苯酞氯化钠注射液对进展性脑卒中患者微栓子清除机制为溶栓机制降解和血流动力学洗脱，同时其可有效提升患者的生存率，且安全性较好。