王 锦 齐保龙

大细胞肺癌临床较为少见，诊断标准也在不断的变化，治疗方法局限，预后差，患者生存期短，下面就一例确诊大细胞肺癌病例做汇报及文献复习。

1 病例资料

患者，男性，64岁，安徽合肥人，于2018年8月份开始无明显诱因下出现刺激性干咳伴低热、乏力，未予以重视，咳嗽无明显咳痰，无咯血，低热（37 ℃～38 ℃）无明显畏寒寒颤，无肌肉酸痛，全身乏力明显，未予以重视。近期胃纳逐渐减少，体重下降约2 kg左右，故于2018年10月31日就诊我院呼吸内科门诊，查全胸片提示右肺门增大，可见团片状密度增高影。诊断考虑“右肺门占位：肺癌”收治入科。该患者有长期大量吸烟史（900支/年），直系亲属有肺癌患者。

患者入科后血常规提示：WBC 10.23×109/L、N% 73.50%、Hb 126/L、PLT 412×109/L。肝肾功能、电解质、血糖均未见明显异常；超敏C反应蛋白22.50 mg/L；D-二聚体1.58 mg/L；血沉55 mm/L；CEA正常范围；神经元烯醇化酶增高至20.48 ng/mL，非小细胞肺癌抗原增高至4.40 ng/mL。胸部增强CT扫描提示：右肺上叶近肺门占位，考虑中央型肺癌伴周围阻塞性炎症。综合考虑诊断为右上肺癌伴阻塞性肺炎。予以抗感染、止咳化痰等对症治疗。于2018年11月2日行纤维支气管镜检查，镜下可见右肺上叶支气管开口处新生物生长堵塞管腔，活检病理学检查提示慢性黏膜炎，IHC：CD45（+）、CD56（-）、TTF-1（上皮+）、Syn（-）、CgA（-），刷检涂片细胞学检查未见癌细胞，刷检涂片抗酸染色阴性。

患者为肺癌高危人群、血清学肺癌相关指标增高且胸部增强CT均支持肺癌诊断，故于2018年11月9日再次行纤维支气管镜检查，活检病理学检查提示：非小细胞肺癌，鳞癌可能。至此非小细胞肺癌诊断明确。完善肺功能、骨ECT、肝胆胰脾彩超、双侧肾上腺彩超、腹腔及腹膜后彩超等检查，未发现远处转移病灶，结合患者胸部增强CT诊断考虑为右上肺非小细胞癌T3N2M0-ⅢA期，PS评分1分。请我院心胸外科会诊，建议行手术治疗，在患者及其家属知情同意下、排除手术禁忌症后，于2019年11月19日在全麻下行右肺上叶切除术，术后病理提示为右肺上叶大细胞肺癌，肿块大小6.5 cm×5.5 cm×4.5 cm，侵及支气管，肺门切缘见癌；肺门检及淋巴结另送（中间）、（隆突下）淋巴结见癌转移，分别为（1/1，1/3，1/4）。免疫组化提示：CK7（-），TTF-1（-），CK5/6（灶+），P63（灶+），EGFR（+），Ki-67（+80%），CK（+），CD56（-），Syn（-），CgA（-），见图1（注：大细胞癌是一种未分化的非小细胞癌，无鳞癌、腺癌、神经内分泌癌分化及结构特点，恶性程度高）。手术顺利，术后恢复良好，术后诊断为：右上肺大细胞癌（pT3N2M0-IIIA期），PS评分2分。

患者术后分别于2019年1月9日、2019年2月20日行GP方案（吉西他滨+洛铂）化疗两次；2019年2月20日胸部增强CT提示纵隔淋巴结转移行放射治疗（DT54Gy/27F）；2019年5月24日及2019年7月16日再次行GP方案（吉西他滨+洛铂）化疗两次；2019年7月18日头颅增强MRI提示：发现左侧颞叶一个约10 mm结节状长短T1、T2信号，FLAIR呈高低信号，DWI呈低信号，边缘少许稍高信号，增高后病灶内似见少许斑片条状强化，病灶周围见斑片状长T1长T2水肿信号，考虑为肺癌脑转移，遂行全脑放射治疗。目前患者一般情况尚可，PS评分1分。考虑患者术后化疗期间出现纵隔淋巴结及脑转移，拟更换化疗方案。大细胞肺癌为非小细胞肺癌的一个特殊的病理类型，考虑患者术后病理提示EGFR阳性，必要时可考虑再次行基因检测，若为野生型后续可予以靶向药物治疗。

目前患者一般情况尚可，PS评分1分，复查胸部CT提示肺癌术后改变，未见肺内转移病灶；纵隔淋巴结转移及脑转移放疗后，继续随访中。

图1 术后病理标本免疫组化

2 讨 论

大细胞肺癌（LCLC）是非小细胞肺癌的一种特殊病理类型，发病率低，分化差，恶性程度高，患者中位生存期约10.5个月[1]。陈程等[2]对111例大细胞肺癌的回顾性研究提示LCLC占同期肺癌比率只有0.89%。有报道LCLC的发生与吸烟有相关性，男性居多。患者多有刺激性咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、活动耐力下降等肺癌临床表现。LCLC好发于上叶，多为周围型肺癌，可见分叶，少有液化坏死空洞形成，因其有向腺癌、鳞癌、神经内分癌分化的特点，临床上极易被误诊，也是导致确诊率低的重要原因。

大细胞神经内分泌肿瘤、复合性大细胞神经内分泌癌归入神经内分泌肿瘤中；将淋巴上皮瘤样癌归类为未分类癌；将基底细胞癌归类至鳞癌中；透明细胞型和大细胞癌横纹肌变异型这两种亚型被视为是一种细胞学特征，取消大细胞癌亚型的诊断；仅保留经典型大细胞癌的诊断。新分类标准中指出，LCLC需术后病理方可诊断，取消术前小标本病理的LCLC诊断。因其缺乏腺癌、鳞癌及神经内分泌癌的分化结构特点，需结合免疫组化、PAS染色来鉴别诊断[3～4]。因各地区卫生技术发展水平高低有别，诊断LCLC有以下三种类型：裸免疫表型LCLC，癌细胞细胞角蛋白CK表达阳性，甲状腺转录因子-1（TTF-1）、天门冬氨酸蛋白酶-A（Napsin-A）、P63、P40、CK5/6表达均阴性及PAS染色阴性；免疫表型不明确型LCLC，癌细胞CK（+），TTF-1（-），P63、P40、CK5/6任 一标记有局灶表达阳性 （阳性范围1%～10%）、消化过碘酸雪夫（D-PAS）染色阴性；无法使用免疫组化（IHC）和D-PAS染色检查的LCLC。

目前大细胞肺癌的治疗首选手术，术后辅助化学治疗、放射治疗，化疗方案一般依照腺癌化疗方案。因大细胞肺癌发病率低、临床研究少，目前还没有发现其特有的基因突变类型，侯立坤等[5]依据新分类标准对303例大细胞肺癌术后标本回顾性分析，只有110例符合新标准LCLC的诊断，其中发现有9例EGFR基因敏感突变，10例KRAS基因耐药突变，1例ALK基因融合，BRAF、ROS1都为野生型。可见基因突变发生率较低。文献报道其预后与性别年龄及肿瘤部位无相关性，与肿瘤淋巴结转移及TNM分期有相关性[6]，早期发现及时手术中位生存期明显延长。随着科学技术进展，希望未来的研究者们可以从分子层面、基因层面提出针对大细胞肺癌的有效的治疗方案。

3 结 语

本例大细胞肺癌患者术前行第二次纤维支气管镜检查活检病理提示非小细胞肺癌，符合大细胞肺癌需要术后大标本病理诊断的要求。患者术后第3个月出现纵隔淋巴结转移、第8个月出现远处转移（脑转移），考虑大细胞肺癌为未分化的非小细胞肺癌，恶性程度极高，且该患者依从性欠佳，未规律来医院接受静脉化疗，这些可能是导致后期的纵隔淋巴结及头颅转移的主要原因；患者术后病理标本EGFR阳性，目前一线化疗出现转移，必要时可考虑尝试接受靶向药物治疗，延长生存期及提高生活质量。