周江元 杨开颖 彭素华 邱桐 代诗懿 张学鹏 陈思源 夏春潮 吉毅

1四川大学华西医院小儿外科，成都610041；2四川大学华西医院重症医学科，成都610041；3四川大学华西医院放射科，成都610041

卡波西样血管内皮瘤（kaposiform hemangioendothelioma，KHE）是常发生于儿童及幼儿的一种罕见侵袭性血管肿瘤，其发病率约为0.71/100 000［1］。大 约70%的KHE 患 者 会 出 现Kasabach-Merritt现象（Kasabach-Merritt phenomenon，KMP），表现为严重的血小板减少（＜100×109/L）、纤维蛋白原降低以及凝血功能障碍，可出现危及生命的严重出血。但是，对于KHE伴KMP的患者，目前并无标准的治疗方案，根据最新的专家共识，糖皮质激素（简称激素）联合长春新碱被推荐为一线治疗药物，但静脉给药方式限制了长春新碱的使用［2-3］。其余的治疗方式包括手术切除瘤体、局部介入、注射干扰素、口服西罗莫司以及抗血小板药物等。这些治疗方式疗效不一。西罗莫司是哺乳动物西罗莫司靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的抑制剂，近年来多项研究提示，单用西罗莫司治疗KHE 伴KMP 具有明确的效果［4-5］，但有研究报道，单用西罗莫司治疗后疾病仍存在进展［6］。我们回顾性分析接受西罗莫司联合泼尼松治疗的36 例患儿的一般临床资料、治疗效果以及不良反应发生情况，初步探讨西罗莫司联合泼尼松治疗KHE伴KMP的疗效。

对象与方法

一、临床资料

回顾性分析2011 年1 月至2018 年1 月就诊于华西医院小儿外科且诊断为KHE伴KMP患儿的临床资料，筛选出36 例接受西罗莫司联合泼尼松治疗的患儿纳入本研究。其中，KHE 通过磁共振成像、临床表现及病理学检查确诊［7］；在诊断KHE 的基础上，如出现严重的血小板减少（＜100×109/L）、纤维蛋白原降低以及凝血功能障碍则诊断为KMP［8］。该回顾性研究获得了四川大学华西医院伦理委员会批准（批号20191218）。收集的资料包括患儿性别、发病年龄、病变部位、瘤体大小、瘤体类型、实验室检查、影像学检查、治疗和随访情况。瘤体类型分为混合型与深部型，混合型KHE 定义为皮肤KHE伴有皮下组织、筋膜、肌肉、骨骼、胸腔或腹膜后部深层浸润；深部型KHE 定义为KHE 位于纵隔、腹膜后、骨骼、关节或内脏器官而无皮肤病变［9］。纳入标准：于我院诊断为KHE 伴KMP 并采用激素联合西罗莫司治疗方案的患儿。排除标准：无详细的临床资料，因各种原因未遵医嘱用药或者非不良反应导致的中途终止治疗。

二、方法

1.治疗方案：纳入的患儿均采取西罗莫司联合泼尼松口服治疗，西罗莫司的初始剂量为每日0.8 mg/m2，分2次（间隔12 h）服用；泼尼松的初始剂量为2 mg·kg-1·d-1每日1 次。为预防感染，在治疗期间口服复方磺胺甲噁唑片0.02 mg/kg 每日1 次。口服西罗莫司1 周后，根据血药浓度调整剂量，维持血药浓度在10 ～15 μg/L 之间；在患者血小板和纤维蛋白原恢复正常后，分4 周逐渐停用泼尼松，每周减少停药之前剂量的1/4。当瘤体完全或大部分消退，或在治疗12个月后（观察6个月）没有进一步改善时，在2 个月内逐渐停用西罗莫司，没有患者在停药过程中出现病情反弹。于服药前、开始服药后1周以及1、2、3、6、9、12个月，在华西医院小儿外科门诊查看病情变化以及不良反应发生情况，复查血常规、肝肾功能和西罗莫司血药浓度。

2.疗效评估：有效定义为患者症状和/或并发症缓解、血液学参数恢复正常以及KHE 瘤体消退。按照以下标准由本中心2 名小儿外科专业医生对病情严重性进行评分：1 分，无症状或者仅有轻微症状；2分，中度症状（与年龄匹配的日常生活能力受限）；3 分，症状严重（日常生活中的自我护理活动受限）但不迅速危及生命；4 分，危及生命，需要紧急干预。严重性评分下降≥1 分被认为病情得到显著改善。通过磁共振成像评价瘤体大小变化情况，将KHE 的治疗反应分为以下5 种［6］：①肿瘤继续增长≥10%；②无变化，瘤体增长或消退＜10%；③部分消退，瘤体消退10%～＜75%；④大部分消退，瘤体消退75% ～＜100%；⑤完全消退，瘤体消退100%。瘤体大小的变化由具有专业资质的2名放射科医生独立评估。

3.不良反应评估：治疗期间，密切随访记录不良反应发生情况，由专业医生评估不良反应是否与使用药物有关。

三、统计学处理

应用SPSS23.0 软件（美国IBM 公司）进行统计分析，计量资料以±s表示，计数资料用中位数、构成比表示。两样本均数比较采用配对t 检验，多样本均数间比较采用单因素方差分析或秩和检验。P ＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、患儿基本资料

36 例患儿中，男20 例，女16 例，男女比例为1∶0.8。年龄（15.0 ± 12.2）个月（范围4.0 ～60.0 个月）；发病年龄（6.3±10.3）个月（范围0.8 ～48.0 个月）。28 例（77.8%）只累及1 个解剖部位，8 例（22.2%）累及2个或以上解剖部位。影像学检查提示混合型KHE 32 例，深部型KHE 4 例。瘤体大小为4.0 cm×2.5 cm ～24.0 cm×20.0 cm。实验室检查示血小板中位数为13 × 109/L［范围（3 ～97）×109/L］，纤维蛋白原中位水平为0.54 g/L（范围0.10 ～0.93 g/L），D-二聚体中位水平为21.58 mg/L（范围2.38 ～97.62 mg/L）。泼尼松用药时间为（6.4±1.3）周（范围5.0 ～9.0 周），西罗莫司用药时间为（19.3±3.6）个月（范围13.0 ～27.0 个月）。详见表1。

二、治疗效果

西罗莫司联合泼尼松治疗的36 例KHE 伴KMP 患儿中，均可观察到良好的治疗效果。血液学参数（主要指血小板和纤维蛋白原）在治疗开始后1 ～5 周逐渐恢复至正常值，且在之后的治疗中未出现参数再次异常，血小板及病情严重性评分的详细变化情况见图1、2。在治疗开始后第1个月瘤体不同程度缩小，第6及12个月时可见瘤体明显缩小，而且瘤体在前6个月的消退程度较后6个月更明显（图3、4）。在治疗12个月后，大部分瘤体变化趋于平缓，根据病情评估结果逐渐停药。治疗前、治疗开始后6个月及12个月时患儿病情严重性评分分别为（4.0±0.2）分、（2.4±0.5）分和（1.6±0.6）分，三者之间比较差异有统计学意义（F = 244.70，P ＜0.01），且治疗6 个月（t = 18.11，P＜0.01）、12 个月（t=23.93，P＜0.01）时与治疗前相比，差异均有统计学意义。治疗结束时，32例患儿（88.9%）的瘤体达到大部分消退的标准；3 例（8.3%）部分消退，但临床症状明显缓解；1 例（2.8%）瘤体无变化，停药随访观察6个月也未见瘤体明显变化。

三、安全性评估

在治疗期间，密切随访患儿不良反应的发生情况，共观察到26例出现药物相关不良反应，部分患儿出现1种以上不良反应。其中，10例在开始治疗后1个月内出现轻微腹痛和便秘，予以口服益生菌及调整饮食后恢复；9 例在1 个月内相继出现口腔溃疡，补充维生素C 后愈合；3 例在12 个月出现轻微淋巴囊肿，局部外用他克莫司软膏后好转；2 例在1个月内出现肝肾功能轻微异常，在维持有效血药浓度的基础上降低药物剂量，下一次随访时恢复正常；2 例在开始服药后即出现四肢皮肤轻度瘙痒，予以密切观察，1周后症状逐渐消失；1例3个月内出现肺部感染，1 例在2 个月时出现上呼吸道感染，均为细菌性感染，予以口服头孢类抗生素后感染控制。治疗期间，没有患儿因为严重不良反应而中止治疗，无药物毒性相关性死亡。

表1 卡波西样血管内皮瘤（KHE）伴Kasabach-Merritt现象患儿人口学特征和瘤体特征

图1 西罗莫司联合泼尼松治疗卡波西样血管内皮瘤伴Kasabach-Merritt 现象过程中中位血小板计数变化情况 血小板正常值下限为100×109/L

图2 西罗莫司联合泼尼松治疗卡波西样血管内皮瘤伴Kasabach-Merritt现象过程中病情严重性评分平均值变化情况 治疗开始后1个月评分下降最快

图3 西罗莫司联合泼尼松治疗前后卡波西样血管内皮瘤瘤体变化

图4 核磁共振显像评估西罗莫司联合泼尼松治疗前后卡波西样血管内皮瘤瘤体影像学变化

讨 论

西罗莫司作为mTOR受体的抑制剂，可以抑制磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚基α/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶/mTOR通路，进而调节脉管系统的生长与分化［10］。近年来研究提示，西罗莫司对脉管疾病具有潜在的治疗价值［11-12］。同时，对于难治性KHE 伴KMP，研究显示口服西罗莫司具有良好的应用前景［4-6，13-14］，但是仍存在单用西罗莫司治疗无效的案例报道［6，14］。本研究中我们发现，对于KHE伴KMP的患儿，口服西罗莫司联合泼尼松，无论是对于KMP 的控制还是KHE 瘤体的缩小，都具有良好的效果。我们之前的研究显示，血液学参数恢复正常后仍使用激素并不会加速瘤体的消退［6］，因此，我们在血液学参数恢复正常后逐渐停用泼尼松。其中，血小板、纤维蛋白原等血液学参数在早期（平均2.4 周）即恢复正常，这表明对于KHE 伴KMP 的治疗，可以减少激素的使用时间，避免长期使用激素给患者（尤其是发育中的患儿）带来的不良反应。在治疗6 个月后，病情严重性评分下降显著；治疗1 年后，KMP患者的病情严重程度平均评分由原来的4.0分降至1.6分，说明短期使用激素联合长期使用西罗莫司对于KHE合并KMP患者的病情起到了良好的控制效果。同时，88.9%的患儿瘤体达到了大部分及以上的消退程度，8.3%达到部分消退的标准，即97.2%的KHE 瘤体对治疗有反应，提示西罗莫司联合泼尼松治疗KHE伴KMP临床效果显著。

尽管在器官移植患者中观察到西罗莫司具有较好的安全性［15］，有文献报道，KHE伴KMP患者在服用西罗莫司期间，由于没有监测血药浓度及预防用药，出现致死性感染或者发生卡氏肺孢子菌肺炎［16-17］。为了预防因免疫抑制而出现的严重感染，在治疗期间我们予患儿复方磺胺甲噁唑片口服。在随访过程中，我们将西罗莫司血药浓度控制在10 ～15 μg/L之间，这样既满足了治疗需要，也降低了不良反应发生的风险。在后期随访过程中，我们观察到一系列轻微不良反应，经专业医师评估后予以调整饮食、服用益生菌、补充维生素C、抗感染以及局部外用他克莫司等对症治疗，不良反应很快消失或得到明显缓解。在治疗过程中未发生严重不良反应，说明患儿对联合治疗耐受性良好。但是，定期随访西罗莫司血药浓度并及时调整到最佳浓度、及时发现并发症并采取相应措施非常必要。

综上所述，西罗莫司联合泼尼松治疗KHE 伴KMP 安全、有效。未来，对于KMP 患者，西罗莫司联合泼尼松治疗是一个有潜在临床价值的方法。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突