康英佳 张淼

【摘 要】近年来关于睡眠与肾功能关系的研究，揭示了异常睡眠对肾脏会产生不利的影响。异常睡眠包括睡眠质量和时间的异常，以及引起异常睡眠的疾病。研究表明，异常睡眠是慢性肾脏病的独立危险因素，可能导致肾小球滤过率以及尿白蛋白水平等的异常，并且可以促进慢性肾脏病的三大危险因素（肥胖、高血压和糖尿病）的发生和加重。深入研究睡眠与慢性肾脏病的关系，为防治肾功能恶化提供了一个新的方向。

【关键词】 睡眠状态;睡眠时间;慢性肾脏病

The relationship between sleep time and chronic kidney disease： a new field

Kang Yingjia， Zhang Miao*

Guizhou Medical University， Guiyang， Guizhou  550004

[Abstract] Objective：ecent studies on the relationship between sleep and renal function have revealed that abnormal sleep may have adverse effects on the kidney. Abnormal sleep includes abnormal sleep quality and duration， as well as the diseases that cause abnormal sleep. Studies have shown that abnormal sleep is an independent risk factor for chronic kidney disease， which may lead to abnormalities in glomerular filtration rate and urinary albumin， and may promote the occurrence and aggravation of the three major risk factors for chronic kidney disease （obesity， hypertension and diabetes）. In-depth study of the relationship between sleep and chronic kidney disease provides a new direction for the prevention and treatment of renal deterioration.

[Key words]Sleep quality; Sleep duration; Chronic kidney disease

慢性肾脏病（CKD）是指由多种原因导致的肾脏结构和功能不可逆性改变，可持续数月或数年。且肾功能不全可进一步发展为需要透析或肾脏移植治疗的终末期肾脏疾病（ESRD）。据世界卫生组织报道，2012年全球因CKD死亡的人数为864226人（死亡率1.5%），在全球主要死亡原因中位列第14位，CKD的发病率之高和对公共卫生影响之大，已成为公共健康资源的沉重负担。

除遗传易感性因素外，目前公认的CKD的危险因素还包括肥胖、高血压和糖尿病等疾病以及不健康的生活方式，如吸烟和缺乏运动。随着睡眠医学的發展，睡眠与慢性肾脏病的关系逐渐成为研究热点，越来越多的研究表明，异常睡眠可促进CKD三种重要危险因素（肥胖、高血压和糖尿病）的发展。

1 睡眠的作用及睡眠相关疾病与慢性肾脏病关系

睡眠是人类的基本生理活动之一，对维持人体的正常免疫功能起着重要作用。人一生三分之一都花在睡眠上，充足有效的睡眠对调节身体的新陈代谢和不同的生理功能至关重要。调查显示，全球约20%的人存在各种类型的睡眠障碍。睡眠障碍是指睡眠的数量和质量异常以及睡眠中出现异

基金项目：空腹及餐后2h血糖之间的波动与GFR之间的相关性研究。编号：gzwjkj2019-1-109

作者简介：康英佳（1995-），女，在读硕士研究生，住院医师。研究方向：内分泌与代谢病（糖尿病及其并发症）

*张淼为本文通讯作者

常行为，如阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）、睡眠时间异常、昼夜节律紊乱、睡眠时间短且分散等。目前研究较多是关于睡眠呼吸暂停与肾功能的关系。其中，阻塞性睡眠呼吸暂停是最常见的睡眠呼吸暂停形式，是肾脏疾病的独立危险因素。持续气道正压通气（CPAP）是合并OSAS的慢性肾脏病患者改善间歇性缺氧、避免肾功能恶化的一线治疗方法[1]，研究表明CPAP后患者尿白蛋白排泄较前减少。

OSAS引起肾脏损伤基于许多病理过程，其中间歇性缺氧是最重要的因素。肾脏对氧气的变化非常敏感，OSAS患者的肾脏容易发生缺氧性损伤。缺氧可以通过激活交感神经，刺激肾素-血管紧张素系统（RAS），导致血管收缩、血压升高;同时RAS的激活与肾小球超滤相关，后者被认为是肾损害的标志。除此之外，间歇性缺氧也会导致游离氧自由基的形成，引发全身炎症、损害肾血管内皮功能。慢性肾脏病逐渐进展为终末期肾病，该阶段由于代谢性酸中毒、化学感受器敏感性变化、尿毒症毒素积累，以及肾功能衰竭导致积液过多引起咽部狭窄等，反过来也促进了OSAS的发展。

随着OSAS相关研究的增多，近年来不断有研究转向关注睡眠时间与慢性肾脏病的相关关系。

2 睡眠时间与慢性肾脏病的关系

2.1 睡眠时间与肾脏的昼夜节律

睡眠时间通常以小时为单位进行统计，根据既往调查，每晚睡眠7h的人死亡风险最低、存活率最高，而每晚睡眠8h或者更长的参与者，以及每晚睡眠6h或更短的参与者死亡风险显著增加[2]。所以一般将短和长睡眠时间分别定义为小于等于6h和大于等于8h，而将睡眠时间7h作为参考标准。

肾脏的生理过程遵循昼夜节律，维持昼夜节律的稳定，可使肾脏在24h周期内预测代谢和生理需求的变化，维持肾功能稳定和良好工作状态。而异常的睡眠时间可能会通过破坏正常的睡眠方式，导致这种时间生物学过程失去同步性，影响肾功能。一项关于昼夜节律紊乱对仓鼠心血管及肾脏影响的实验发现，昼夜节律紊乱会引起蛋白尿、肾小球硬化及肾纤维化;在控制明暗周期恢复正常昼夜节律后，短期昼夜节律紊乱所导致的疾病表型可以发生逆转[3]。

这种异常睡眠对肾脏的不利影响在人群中同样存在。随着经济的发展和生活及工作习惯的改变，人们的睡眠时间较前减少，睡眠不规律逐渐成为常态。近年来一些研究表明，睡眠时间和节律的变化可能对人们的肾功能产生影响。

2.2 睡眠时间与肾脏相关检测指标的相关性

美国一项针对无睡眠障碍及肾脏疾病的多种族成年人睡眠时间与肾功能关联的研究表明，睡眠时间短与较高的肾小球滤过率（eGFR）有关，且睡眠时间小于等于5h与肾小球超滤显著相关（肾小球超滤定义为eGFR水平超过同年龄性别组的第95个百分位数）。在这项研究中，睡眠时间与eGFR的关系无明显的种族差异。但睡眠时间和尿白蛋白肌酐比（UACR）之间的关系却在不同种族表现出不同的结果，在非西班牙裔黑人中两者呈显著U形关系;但在墨西哥裔中，仅较长的睡眠时间与较高的UACR有关[4]。对于睡眠时间和UACR關系出现不同研究结果的原因，仍需进一步研究明确。

韩国一项关于睡眠时间与肾脏关系的研究显示，在一般人群中调整混杂因素如糖尿病、高血压、高脂血症等后，与睡眠时间7h的受试者相比，睡眠时间长和短的受试者均表现出较高的UACR水平，即睡眠时间与UACR呈U形相关，且该关联在65岁以上亚组及女性受试者中更为明显[5]。

日本一项研究通过对受试者睡眠情况的评估，发现夜间醒来与CKD风险增加相关，且这种关系在轮值班工人中更显著;该研究还发现仅在轮值班工人中，入睡困难也会增加CKD的风险[6]。日本另外一项针对学龄前儿童睡眠时间与蛋白尿关系的研究发现（蛋白尿定义为试纸尿蛋白≥1+，是在研究对象3岁时通过试纸尿法分析得出的），一岁半之前的睡眠不足可能与3岁时蛋白尿增加有关（由于儿童与成年人生理所需睡眠时间不同，所以该研究中把过短的睡眠时间定义为夜间睡眠时间小于等于8h）[7]。

目前关于睡眠时间与肾功能的研究仍较缺乏，仅有的研究存在着研究结果不一致的问题。因此需要进一步探索来证实这些报告在更大群体中的一致性。

2.3 睡眠时间对肾功能影响的机制

睡眠时间对肾脏功能影响的机制，目前认可的包括以下几点：1）异常的睡眠时间会导致全身炎症，这可能与UACR水平升高有关。睡眠时间过长与亚临床炎症和动脉僵硬度增加相关[8]，而睡眠减少也会使促炎细胞因子、超敏C反应蛋白、白细胞等水平升高，进而导致肾小球内皮功能障碍，引起白蛋白尿;2）睡眠对下丘脑垂体肾上腺（HPA）轴的活动有调节作用，HPA轴的活动在睡眠早期减少，在睡眠后期被激活。因此，过短的睡眠时间可能会削弱HPA轴作用，而过长的睡眠时间可能会增强HPA轴的激活作用，使HPA轴的活动持续在较高水平，对肾脏的代谢健康产生不利影响;3）睡眠不足会降低血浆肾素、血管紧张素和醛固酮的水平，导致钠和钾的尿排泄均增加[9]，正常的夜间血压降低也会减弱;4）睡眠不足也可能激活内皮素，引起血管收缩和血压持续异常的升高而损伤肾脏[10]。

2.4 睡眠时间与慢性肾脏病其他危险因素的关系

研究显示异常睡眠可促进肥胖、高血压和糖尿病的发展，且这三种疾病均为促进慢性肾脏病进展的独立危险因素，这些因素相互影响，形成恶性循环。

2.4.1 睡眠时间与肥胖的关系 肥胖可以增加慢性肾脏病的风险，原因包括肥胖使肾脏代谢水平升高，且肥胖患者大多患有代谢性疾病，这会加重肾脏损伤和纤维化;同时，肥胖患者肾脏脂质堆积也是肾损伤的原因之一。而睡眠时间异常会加重肥胖、使肾功能进一步恶化。研究表明，异常睡眠时间是肥胖的危险因素。这可能是由于睡眠不足会降低饱腹感激素瘦素的水平、提高食欲刺激激素饥饿素的水平，增加饥饿感和食物摄入量，影响能量的平衡[11];而过多的睡眠会减少白天体育活动的时间。且肥胖患者多合并有睡眠障碍如OSAS，这会破坏患者的睡眠质量、增加夜间觉醒次数、导致睡眠时间减少，两者相互促进，加速肾脏损害。

2.4.2 睡眠时间与高血压的关系 高血压作为CKD的传统危险因素，长期控制不佳的高血压会导致肾小球动脉硬化，且高血压患者血管内压力升高，导致蛋白漏，破坏肾脏的滤网系统。若高血压患者同时兼有睡眠时间异常，则会因睡眠节律紊乱或睡眠时间过短使交感神经长期处于高活性状态，以及皮质醇激素水平升高、动脉粥样硬化加速，导致顽固性高血压和肾功能进一步恶化。而且睡眠不足可能会影响血管对压力的反应，这也增加了高血压的患病风险及肾脏损害[12]。美国一项关于睡眠时间与高血压关系的横断面研究也证实了这一观点：异常睡眠时间与血压升高存在很强的相关性;且与长睡眠时间相比，短睡眠时间与高血压之间的关系更显著。该研究也发现，与男性相比，女性睡眠时间短与高血压风险的相关性更为密切[13]。另外，Madaeva等人的研究还发现[14]，与没有高血压的健康青少年相比，患有高血压的青少年睡眠潜伏期延长且入睡后更易被唤醒，这些都会引起睡眠时间的减少及睡眠效率的降低。

2.4.3 睡眠时间与糖尿病的关系 糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管并发症之一，约30%～40%的糖尿病患者有肾脏受累，成为导致终末期肾病的主要因素。糖尿病患者血糖水平高，肾组织局部糖代谢紊乱，形成糖基化终末代谢产物，加上多元醇通路等的激活，最终引起糖尿病肾病。而长期的睡眠不足会改变胰岛B细胞功能的活动性和完整性，损害体内稳定的代谢途径并导致胰岛素抵抗和恶化血糖控制[15]。Reynolds等人的研究表明[16]，限制睡眠时间会导致男性循环中睾酮水平降低，而睾酮对男性2型糖尿病患者的葡萄糖代谢是具有有益作用的。另外，Grandner等人发现[17]，过短的睡眠时间还会引起促炎性标志物水平升高，也加重了肾脏损伤。反过来血糖控制差会导致多尿症和夜尿症，这意味着患者夜间有效睡眠时间减少。糖尿病肾病患者常伴有糖尿病神经病变，自主神经病变会影响咽部的肌肉控制，增加呼吸道塌陷的风险，加重睡眠障碍。

3 討论

虽然关于睡眠时间与慢性肾脏病之间关系的研究仍处于探索阶段，但目前已有一些证据支持异常的睡眠时间会对肾脏产生不利影响，未来可以将调整睡眠时间作为防治肾功能恶化的新干预目标，观察改善睡眠时间是否可以延缓慢性肾脏病的进展，为预防终末期肾病提供新的方向。

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