潘莉

【关键词】子宫肌瘤;发病机制;研究进展

【中图分类号】R737.33【文献标识码】B【文章编号】1002-8714（2020）06-0292-02

子宫肌瘤是女性生殖器最常见的良性肿瘤，由平滑肌及结缔组织组成，常见于30-50岁妇女，20岁以下少见。据尸检统计，30岁以上妇女约20%有子宫肌瘤[1] 。子宫肌瘤可能出现异常子宫出血、下腹包块、压迫症状、不孕等症状，治疗方法有非手术治疗和手术治疗，严重者需行子宫切除术，影响女性生殖健康，增加经济负担。研究显示[2]，女性在育龄期发现子宫肌瘤较为常见，绝经后子宫肌瘤逐渐萎缩或消退，提示女性激素在子宫肌瘤的发生发展过程中发挥了重要作用。近年来研究显示，遗传学、雌孕激素、细胞因子、细胞外基质、环境因素以及危险因素等都与子宫肌瘤的发病机制存在着密切关系并产生重要影响。了解及深入研究子宫肌瘤发病机制，有利于临床医师更好的治疗子宫肌瘤。

1 遗传学对子宫肌瘤的影响

在流行病学研究中发现，种族差异和家族遗传对子宫肌瘤的发生发展存在一定影响。有资料表明[3]，美国黑人具有较高的子宫肌瘤发病率;近期通过对中国人的研究发现[4]，中国人较美洲黑人和白人具有更高的单一纤维肌瘤发病率，提示遺传因素在子宫肌瘤的发生发展中具有重要作用。细胞遗传学研究显示25%-50%子宫肌瘤中存在细胞遗传学异常，常见染色体变异是1，7，12，14号染色体。此外子宫肌瘤中2，3，8，13，15，20，22号和x染色体的畸变可以是单条染色体畸变也可以多条染色体同时发生畸变。染色体可以通过重组、缺失、畸变、断裂等发生畸变，异常类型呈现多样性，t（12;14）（q14-15;q23-24），del（7）（q22q32）是目前报道的常见染色体畸变[5]，还有研究发现[6]，6p21、10q的重组、der（1）以及r（1）等在子宫肌瘤染色体畸变中也较为常见。随着分子生物学的不断发展和对子宫肌瘤研究显示，在子宫肌瘤的发生发展过程中，酶的异常、细胞凋亡、染色体异常、高迁移率簇基因家族等因素发挥了重要的影响作用。有学者[7]在对子宫肌瘤进行遗传学的研究中发现有DNA甲基转移酶、延胡索酸酶的异常表达，还有报道显示，bcl-2及bax、53基因、HMG基因家族的异常表达也被发现在子宫肌瘤的发病过程中。这些研究提示，子宫肌瘤的发生发展可能与一个或是多个基因有关，子宫肌瘤是一种遗传性疾病。

2 激素对子宫肌瘤的影响

从药理、临床以及生化等多方面研究证实，子宫肌瘤通常发生在育龄期女性，妊娠期间呈现增大，青春期前少见，绝经后逐渐萎缩或消退。GnRHa[8]是一种促性腺激素释放激素激动剂，临床上目前使用GnRHa对子宫肌瘤患者进行治疗，在使用药物过程中肌瘤体积呈现明显缩小现象，而当患者停止使用GnRHa时，肌瘤又明显增大，提示雌激素对子宫肌瘤的发生发展具有重要影响作用，子宫肌瘤对雌激素具有依赖性。有学者对子宫肌瘤患者肌瘤以及周边肌组织中的雌激素进行研究发现[9]，雌激素在肌瘤中的表达水平更高，可能是由于C19类固醇在芳香化酶的转化作用下生成雌激素导致了肌瘤中雌激素局部增加。通过体外实验证实[10]，在子宫肌瘤平滑肌细胞内G蛋白耦联受体30（GPR30）的表达显著增高，高水平的GPR30可能对于子宫平滑肌细胞具有增殖作用，从而参与了肌瘤的生长，提示GPR30与子宫肌瘤的发生发展有着密切联系。因此，在子宫肌瘤的发病过程中，雌激素水平发挥了重要作用，较高的雌激素水平能够促进肌瘤生长。

在对子宫肌瘤的研究显示[11]，基因经典核受体受到子宫肌瘤孕激素的影响和控制。孕激素属于卵巢类固醇激素，能够促进子宫肌瘤的发生发展。越来越多的研究证实，孕酮受体（PR）及其生长因子在孕激素的激活下能够相互作用对子宫肌瘤的增殖生长产生促进作用。

最近的研究发现，在子宫组织内还存在着丰富的糖皮质激素受体（GR），研究显示[12]，糖皮激素受体在子宫肌瘤的样本和与其匹配的子宫肌层中都具有表达，提示在子宫肌瘤的发病过程中糖皮激素受体也存在着潜在作用。采用流式细胞仪对子宫肌瘤细胞进行研究发现[13]，存在雌激素的子宫肌瘤细胞在糖皮质激素的调节作用下能够得到增殖生长，而s期细胞的生长则受到了抑制。在探讨糖皮质激素在子宫平滑肌瘤中的潜在作用的研究中[14]，分别使用糖皮质激素和雌激素对患者进行治疗，通过全基因组基因芯片研究的方法比较两种激素的治疗效果，结果显示，子宫肌瘤基因的表达以及细胞的增殖生长都受到了糖皮激素的调节作用，并且在治疗子宫肌瘤方面具有重要作用。

有研究发现[15]，子宫肌瘤中还存在有肾上腺髓质素的表达，肾上腺髓质素的表达又与血管密度和内皮细胞增殖密切相关。子宫肌瘤的瘤体中血管的生成以及内皮细胞增生明显，与正常子宫肌层相比，子宫肌瘤瘤体的微血管密度和内皮增生具有更高的指数。目前利用肾上腺髓质素对良性肿瘤的抗血管生成的治疗是子宫肌瘤的一个新的治疗方向。

3 细胞因子对子宫肌瘤的影响

在对子宫肌瘤的研究中发现，多种生长因子（ growth factors） 及其受体在肌瘤中呈现显著增高，这些生长因子及其受体在肌瘤形成过程中发挥着上调卵巢性激素的介质或者是效应器的作用，在肌瘤生成中也可能存在一种或多种生长因子产生初级调节异常等现象[16]。在子宫肌瘤的发生发展过程中，转化生长因子β3（ TGF-β3） 和碱性成纤维生长因子（ bFGF）发挥了重要的作用，TGF-β3和bFGF对于有丝分裂效应以及细胞外间质产物的形成具有促进作用，而在细胞外基质降解与合成失衡也在不同程度上参与了子宫平滑肌的发展过程。

表皮生长因子（ EGF）在子宫肌瘤的发生机制中也具有重要作用，在肌瘤有丝分裂活性最高期的黄体期EGF的表达水平较高。在对平滑肌细胞的研究中发现，EGF的影响能够刺激细胞DNA发生合成与多倍体化。而在肌瘤的发生发展过程中多倍体化发挥着重要作用。此外，胰岛素样生长因子Ⅰ（ IGF-Ⅰ） 因对有丝分裂具有较强的促进作用，IGF-Ⅰ多肽及其受体在肌瘤中均呈现高表达，参与了肌瘤的发生发展并发挥重要作用。与子宫肌瘤发生发展有着密切联系的雌激素和孕激素主要通过调节生长因子及其信号通路参与肌瘤的发生发展[17]。性激素受体被激活后使得生长因子及其受体酪氨酸激酶（RTKs）发生上调，从而对细胞的转录、翻译和增殖发挥介导作用。

4 细胞外基质对子宫肌瘤的影响

子宫肌瘤的细胞外基质含量丰富，肌瘤细胞的增殖生长不能依靠自身快速进行，其增殖生长主要是受到细胞外基质在肿瘤细胞中过量产生的影响而发生迅速增殖。胶原蛋白亚型和蛋白多糖在发生异常的混乱细胞外基质作用下产生过高表达，使得转化生长因子β、p等纤维化的细胞因子得到促进增长，从而对基质金属蛋白酶具有降低或是破坏作用。资料表明[18]，通常透明质酸在正常的子宫肌层和肌瘤组织中的表达较低，而硫酸乙酰肝素、硫酸角质素、硫酸软骨素和肝素等硫酸化的糖胺聚糖在子宫肌层和肌瘤组织中的含量较高。这些硫酸化的糖胺聚糖，能够降解释放出对肿瘤的增殖生长以及胶原蛋白的生物合成具有促进作用的细胞因子，这些因子都不同程度地在肌瘤的发生发展中发挥作用。

1，25-二羟基维生素D3[1，25（OH）2D3] 也与子宫肌瘤的发生有关。通过对维生素D受体（VDR）在子宫肌瘤中的表达进行研究[19]，采用其邻近的正常子宫肌层进行对照，westernblot的结果显示，不低于60%的子宫肌瘤患者的VDR 具有较低的表达。通过对体外培养的子宫肌层细胞和子宫肌瘤细胞进行研究的结果表明[20]，1，25（OH）：D能够对细胞产生抑制作用，提示維生素D可能参与了子宫肌瘤的发生发展。还有学者通过研究发现[21]，增殖细胞核抗原（PCNA）、细胞周期依赖性激酶（CDKI）、Bcl-2蛋白等在维生素D的调节作用下能够对女性子宫肌瘤细胞的增殖生长发挥抑制作用，从而导致子宫肌瘤细胞转移酶的表达和活性在一定程度上受到了抑制。因此，缺乏维生素D容易导致子宫肌瘤的发生。

5 环境因素对子宫肌瘤的影响

在NO和CO气体信号分子之后发现的另一个气体信号分子外源性H2S [22] ，被广泛发现存在于心血管、神经、泌尿、呼吸、内分泌等系统中，并在这类系统病理生理的过程中发挥着重要的调节作用。研究发现 [23]，在人体不同组织肿瘤的发生发展过程中内源性或外源性H2S都有着不同程度的参与并对肿瘤细胞的增殖与凋亡发挥着重要的调节作用。有学者通过对数生长期的子宫肌瘤细胞进行研究，细胞增殖抑制率和细胞凋亡率分别采用MTT法和流式细胞术进行检测，肌瘤细胞中p53、Bcl-2 mRNA和蛋白表达则采用实时定量PCR和Western blot进行检测，结果显示，子宫肌瘤细胞的增殖在外源性H2S作用下得到了抑制，细胞凋亡速度加快，提示这一现象的发生可能是由于p53在外源性H2S的上调作用下的表达增高而同时导致Bcl-2表达受到了抑制。

随着经济飞速发展，环境污染日益加重，从20世纪末，在全球环境污染中发现了一类环境内分泌干扰物（EEDs），并在对EEDs的研究中发现雌激素样活性存在于EEDs中的一大类物质中，能够对内源性雌激素的生理、生化作用等行为进行模拟，并对雄激素产生拮抗作用，将这类物质称为环境雌激素（EEs） 。有学者称[24]，随着全球经济一体化以及工业化的不断发展，EEDs对人类的危害影响越来越多，而子宫肌瘤的发病患者逐年增多可能与环境中过多的EEDs存在一定联系。

6 危险因素对子宫肌瘤的影响

在子宫肌瘤的发生发展过程中存在着多种危险因素（ risk factors），可以是在单个因素或者是多个因素共同相互作用对人体雌激素、孕激素水平及其代谢产生影响从而发挥作用。危险因素还能在人体其他机制中对子宫肌瘤产生影响。母体妊娠期间雌激素的使用、女性初潮年龄过小、肥胖、生育年龄后期、种族以及他莫昔芬等药物使用都是能够增加子宫肌瘤发病的危险因素。其中，年龄是目前普遍认为最重要的影响子宫肌瘤发生的因素之一[25]，患者体内内源性雌激素随着患者年龄的增长而不断沉积，使得患者的自身免疫功能受到影响而发生改变或者是外源性因素的增加加剧子宫肌瘤发生的危险性，年龄越大，育龄期女性具有越高的子宫肌瘤发病率。

此外，女性的雌激素和孕激素也受到日常生活以及工作压力带来的精神影响。随着流行病学的不断发展和子宫肌瘤的研究不断深入，发现女性受教育程度也对子宫肌瘤产生一定影响，有报道称[26]，子宫肌瘤在受教育程度越高的女性具有更高的风险率，原因是由于精神压力带来的女性血压随之增加，尤其是舒张压的升高对子宫肌瘤发病率的影响较为明显。

7 小结

近年来，随着生物技术的发展，人们对子宫肌瘤的研究不断深入，子宫肌瘤在遗传学、雌孕激素、细胞因子、细胞外基质、环境因素等方面的发病机制都有一定的进展，但尚未完善，还有待进一步的研究。

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