韩 珂，贾王平，曹文哲，王盛书，宋 扬，杨姗姗，李 靖，寇福银，刘 淼，何 耀

1解放军总医院第二医学中心 老年医学研究所，国家老年疾病临床医学研究中心，衰老相关疾病北京市重点实验室，北京 100853；2解放军总医院第五医学中心，北京 100039；3解放军总医院第一医学中心，北京 100853

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是由新型冠状病毒感染引起的急性呼吸道传染病[1-2]。目前全球多地出现了COVID-19病例[2-5]。基本再生数(real-time basic reproduction number，R0)是流行病学衡量病毒传播性的一项关键指标，指完全易感人群中传染性个体造成的新感染的平均数量。R0(t)表示在时间t感染的原发病例引起的预期继发病例数。在整个暴发期间，由于该疾病传播的自然转归过程和各种防疫措施的影响，此值会一直变化。如果R0(t)的值保持在1以下，则暴发将消失。但是，当R0(t)＞1时，可能会持续暴发。随时间变化的R0(t)是评估当前控制工作是否有效或是否需要其他干预措施的重要参数。因此，根据监测数据估算R0(t)，跟踪这些值随时间的变化，具有重要意义[6]。Thompson等[7]开发了一种方法和软件(EpiEstim R软件包)，用于估算R0(t)，其依靠两个输入：疾病发生时间序列(连续观察到的新增病例数)和平均间隔时间(传播链中病例之间由一人传至另一个人的间隔时间)。一线城市指的是在全国政治、经济等社会活动中处于重要地位并具有主导作用和辐射带动能力的大都市。中国一线城市北京、上海、广州、深圳在全国政治、经济、卫生、文化等社会活动中处于重要地位[8]。随着复工人员陆续返程，将使人口净流入的大城市防控压力大增。此外，一线城市出入境人员流动大，而近期国外疫情形势持续发展。因此，一线城市是疫情防控工作中的重点城市。本研究基于R0对人口流动性大的4个一线城市的疫情防控现状进行分析，为防控提供相关基础数据与信息。

资料与方法

1 资料来源 研究数据来源于中华人民共和国国家卫生健康委员会和各省市卫生健康委员会官方网站[9]，同时参考“丁香园·丁香医生”网站所汇总的数据进行核查。收集时间范围为2020年1月19日- 2月25日。收集人口流动性大的重点城市包括北京、上海、广州和深圳每日新增的和累积的确诊病例数以及死亡病例数。

2 调查内容和方法 自COVID-19暴发以来，各省市相继启动重大突发公共卫生事件一级响应，并采取了强化发热门诊运行、社区封闭式管理、关闭非必需公共场所、延迟学校开学等防控措施。假设新冠病毒感染后随时间的传染性与具体日期无关，使用泊松方程对传播过程进行建模，t-s时长内被感染的人经过时间t会产生新的感染速率，即Rtws。其中Rt表示时刻t的瞬时感染人口数量，ws表示感染后患者平均传播性能的概率分布。因此，t时刻感染满足均值为的泊松分布，给定新感染数目Rt时发生感染的概率It，以及先验发生条件I0,....,It-1。公式如下：

假定[t-τ+1；t]时间内病毒的传染性是稳定的，这可以通过新感染人数Rt,τ测定，该时间段内感染的可能性为It-τ+1,....,I，先验发生条件为I0,....,It-τ,公式如下：

Rt,τ对应的先验分布为Ga(a,b)，通过贝叶斯公式计算Rt,τ的后验联合分布为：

参考Li等[1]报道的流行病学数据，假设间隔时间为(7.5±3.4) d，本研究中每日新增病例数均来自各个疾控中心的官方网站(截至2020年2月21日)。3 统计学分析 所有分析及统计图均用R3.6.0完成，其中实时R0(t)估计采用R3.6.0软件中的EpiEstim R软件包。

结 果

1 每日新增病例变化情况 截至2020年2月25日24：00，北京、上海、广州、深圳4个城市累计确诊新冠病毒肺炎病例分别为400、336、346和417例；累计出院235、268、222和262例；累计死亡4、3、1、3例。北京、上海市首次发现确诊病例的时间为1月20日，广州市为1月21日，深圳市为1月19日。北京、上海、广州、深圳4个城市单日确诊最高值分别出现在2月2日(32例)、1月30日(27例)、2月1日(38例)和1月31日(60例)，普遍从2月份开始进入下降期。从2月中下旬开始，4个城市均出现了单日新增0病例的情况。2月3日和2月10日之后的3 ～ 5 d内，4个城市每日新增病例数均出现短暂上升趋势。见图1。

2 实时基本再生数估算 以每7 d的数据估算R0(t)的M值(95% CI)。从疫情开始到2月25日期间，北上广深四座一线城市的R0(t)估计值的M值(P25～ P75)分别为0.84(0.42 ～ 2.46)、 0.76(0.38 ～ 2.67)、0.67(0.31 ～ 3.25)、0.75(0.34 ～ 4.02)。北京、上海、广州市R0(t)在疫情开始时1周内处于最高值，分别为 8.37(95% CI：6.62 ～ 10.41)、7.11(95% CI： 5.46 ～9.06)、9.29(95% CI：7.1 ～ 11.88)，后持续处于下降趋势(表1)。深圳市R0(t)估计值经历了下降、升高、再下降的变化过程。R0(t)在1月22日- 1月28日到达暂时低值 3.83(95% CI：2.91 ～ 4.92)，此后短暂上升，在1月25日- 1月31日达到最高值[5.85(95% CI：4.98 ～ 6.81)]，而后逐渐下降。4个城市R0均在疫情开始第21天(2月10日)左右下降至1，随后维持在1以下。在2月3日- 2月9日这个时间段，北京、上海、广州、深圳4个城市的R0(t)的中位数均下降至1以下，其实时R0估计值分别为 0.9(95% CI：0.81 ～ 1.14)、0.85(95% CI：0.70 ～ 1.02)、0.93(95% CI：0.78 ～ 0.1.1)、0.87(95%CI：0.74 ～ 1.02)。以北京、上海、广州、深圳最近7d的病例数据估算出的实时R0值分别为0.30(95%CI：0.17 ～ 0.49)、0.31(95% CI：0.16 ～ 0.54)、0.49(95%CI：0.28 ～ 0.80)、0.20(95% CI：0.34 ～ 0.37)。见图2。

讨 论

本研究通过对实时R0的估算，评估了在现有防控措施下，COVID-19传染性随时间变化的趋势。目前4个一线城市疫情控制措施有效，但复工复学人员的流动和境外输入病例可能会对疫情走势和R0值的波动产生一定影响。

图1 四座一线城市每日新增病例变化情况Fig. 1 Changes in daily new cases of COVID-19 in four cities

图2 四座一线城市R0(t)变化情况， 蓝线表示R0(t)估计值，虚线表示95% CIFig. 2 Changes in real-time basic reproduction number in four cities

表1 四座一线城市R0(t)估计值Tab. 1 Estimation of real-time basic reproduction number in four cities

Li等[1]对流行初期425例新型冠状病毒肺炎患者(报告时间截至1月22日)的回顾性研究R0估 计 为 2.2(95% CI：1.4 ～ 3.9)。WHO 估 计 的 R0为1.4 ～ 2.5[10]。Tang等[11]基于经典传染病动力学模型-仓室模型估计R0高达6.47(95%CI：5.71 ～7.23)。香港大学研究团队使用2019年12月31日至2020年1月28日的数据建模推算新冠病毒R0为2.68，认为疫情会在4月前后到达顶峰[5]。面对疫情，国家和各地方政府积极采取了防控措施。1月20日，国家卫生健康委员会决定将COVID-19纳入法定传染病乙类管理，采取甲类传染病的预防、控制措施。自1月22日起，各省市相继启动重大突发公共卫生事件一级响应。与其他一线城市相比，深圳市于1月31日出现当日新增确诊人数最高值60例，并在之后几天内维持较高的新增确诊人数，于2月3日出现另一个新增确诊小高峰。在1月25日- 1月31日估计的平均R0也达到最高值。从1月31日起，深圳市发热门诊开始对密切接触者、湖北来粤人员、发热门诊患者这三类重点人员进行核酸大筛查。筛查范围的扩大可能是1月31日及之后几天内新增病例及R0(t)短暂上升的原因。根据现有的流行病调查报告，疫情在1月24日- 1月26日达到首个流行峰，2月1日出现单日发病异常高值，而后逐渐下降[8,12]。本研究结果显示，在采取了积极的防控措施之后，R0持续处于下降趋势。在2月3日- 2月9日这个时间段，4个一线城市R0(t)的中位数均下降至1以下，说明目前的各种防控措施取得了不错的效果，病毒的传染性降低。广东省于2月24日COVID-19疫情防控应急响应级别由省重大突发公共卫生事件一级响应调整为二级响应。其他城市也可以根据自身防控现状，适当调整公共卫生事件响应等级。

一项纳入了8 866名患者的研究估计总体的病死率为 3.06%(95% CI：2.02 ～ 4.59%)[13]。另一项纳入了截至2020年2月11日传染病信息系统中报告的所有中国内地COVID-19共计72 314例病例的研究结果显示，全国病例粗死亡率为2.3%，湖北省的粗病死率为2.9%，其他省份的粗死亡率为0.4%[8]。本研究结果显示，截至2月25日北京、上海、广州、深圳4个城市的病死率最高为北京市(1.0%)，最低为广州市(0.3%)，与之前报道全国除湖北省外其他省市水平一致。

春节假期结束，各地正逐步恢复正常的工作和生活秩序，大量的人员流动和接触为下一步疫情防控带来新的巨大困难。2月3日和2月10日之后的3 ～ 5 d内，4个城市每日新增病例数均有短暂上升趋势。1月26日国务院办公厅发布延长春节假期至2月2日，2月3日起正常上班。包括上海、广东在内的部分省份通知将春节假期延长至2月9日。考虑到COVID-19的潜伏期，2月3日和2月10日前后由于复工导致的人口流动，可能是导致疫情短暂上升的因素。随着复工潮开启，4个城市疫情防控压力也有所升级。交通部发布，根据大数据的监测分析，从2月11日- 2月18日，预计有1亿6千万人要陆续返程返岗。根据往年数据，北京、上海市每年春节后有近千万人员返程，广州、深圳市则超过500万。虽然不少企业推迟了开工时间，职工返岗时间线拉长了，但是每天的人口流入量依旧是个庞大的数字。2月底开始，全国多个城市将逐渐恢复正常工作，学校将逐渐恢复正常教学。此时的人口流动和聚集性接触都会大大增加，全国各省市的疫情防控将受到新一轮的挑战。

针对目前的疫情状态和防疫局势，北京、上海、广州、深圳等经济发达、人口流动频繁的城市应结合各地实际情况，在做好防疫工作的前提下，逐步、稳健地复工复学。一方面，加强对来自疫情发生地区、外地返回居住地的人员进行有效管理，强化对流动人员的疫情监测和防控，严控人群成规模聚集活动[14]。另一方面，企业要高度重视各项防控工作，开工前应开展风险评估制订方案，对分散办公可行性进行评估，执行灵活工作制度，错峰上下班，网络办公，降低办公密集度，降低感染风险。此外，复工个人应及时向社区、单位如实汇报行程，并保持好个人防疫措施，在返程途中和工作学习场所减少和他人密切接触。

在国内一线城市的疫情逐渐进入平稳阶段的同时，COVID-19在世界范围内开始大流行[15-17]。一线城市出入境人员流动大，是境外疫情输入风险防控的前线。下一阶段的防控工作应将严格把控输入关口，重点布防机场等重点区域，并加强国际合作联防联控。

本研究存在局限性。第一，虽然我们的分析基于各地卫生健康委员会的官方数据与成熟的数学模型，经过了反复核对、推算和校准，但防疫工作是动态的，不同地区防疫力度和防疫措施的差异，城市人口的流入与流出，疫情下降阶段个人防护意识的变化等各种因素会影响后续各地区R0值。第二，在病毒传播的早期，4个一线城市的确诊病例中外来输入性病例占比较大，由于模型没有调整外来病例的影响，可能导致对R0(t)的高估。

综上，作为规模巨大的超级城市，面对数百万甚至上千万人陆续复工复学带来的防控压力，北京、上海、广州、深圳必须做好充分的准备，制订分区分级分类的防控措施，精准施策，有序推动复工复产。在推动国内疫情平稳消退的同时，一线城市也应警惕境外疫情输入风险。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

志谢：感谢复旦大学生命科学学院黄天元对本研究方法学部分提出建设性意见。