韩 笑，郭业磊，代汉仁，佟 川，陈德云，王 瑶，韩为东

解放军总医院第一医学中心 生物治疗病区/分子免疫室，北京 100853

长期以来基因组突变一直被认为是肿瘤形成的核心因素，但是近些年的研究表明，表观遗传机制在肿瘤疾病的进展中同样发挥了重要的作用[1]。DNA甲基化、组蛋白修饰以及非编码RNA调节等是表观遗传修饰的主要机制，因此靶向或逆转表观遗传修饰已经成为了极具潜力的肿瘤治疗方法[2-3]。其中DNA甲基转移酶抑制剂(DNA methyltransferase inhibitor，DNMTi)能够发挥对DNMTs抑制的表观遗传效应而产生抗肿瘤作用。虽然DNMTi对肿瘤抑制基因重新激活的研究更为广泛，但有证据表明DNMTs的抑制会产生肿瘤细胞外的免疫调节作用。去甲基化修饰对于T细胞的耗竭至关重要，其能够抑制耗竭T细胞中效应细胞功能、增殖、代谢活性和组织归巢所涉及的关键基因[4-6]。最新研究也证实DNA甲基化促进了T细胞耗竭并限制了PD-1抑制剂的疗效，而DNA去甲基化则增强了PD-1抑制剂介导的T细胞再生[7]。目前有关DNMTi的研究更多集中在肿瘤细胞、T细胞以及CD8阳性T细胞亚群，对CD4阳性T细胞的研究报道较少[8-10]。去甲基化药物地西他滨(5-氮杂-2'-脱氧胞嘧啶核苷；decitabine，DAC)是一种独特的胞嘧啶类似物，能抑制DNA甲基转移酶，逆转甲基化，并能在体内和体外重新激活表观遗传沉默的基因[11-12]。本研究采用体外添加DAC对CD4阳性T细胞进行修饰，观察其对CD4阳性T细胞增殖、记忆以及细胞毒性的影响，为地西他滨增强CD4阳性T细胞抗肿瘤功能的研究提供探索方向。……