蓝裕君 谢 波

(1 广州中医药大学第五临床医学院，广东省广州市 510006，电子邮箱：373596593@qq.com；2 广州中医药大学附属广东省第二中医院妇科，广州市 510095)

卵泡发育不良是导致育龄期妇女不孕的常见原因之一，主要表现为优势卵泡不能发育成熟，出现小卵泡排卵或闭锁，导致无法正常受精妊娠[1]。目前西医治疗卵泡发育不良主要采用药物促排卵，但容易出现排卵与子宫内膜生长不同步以及高排卵、低妊娠等情况。如何获得高质量的优势卵泡是目前治疗卵泡发育不良的难题之一。根据多年的临床观察本课题组认为，卵泡发育不良多为脾肾两虚引起，治疗上应以补肾健脾为原则。本研究探讨补肾健脾法治疗卵泡发育不良不孕患者的疗效，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年3月至2019年5月在广东省第二中医院妇科门诊就诊的80例脾肾两虚证卵泡发育不良患者为研究对象。纳入标准：(1)年龄20～35岁女性；(2)采用彩色多普勒超声检测到连续3个月经周期内成熟卵泡最大直径≤14 mm且卵泡边界模糊(无优势卵泡形成)，或连续3个月经周期以上卵泡直径≤5 mm(卵泡闭锁)；(3)中医辨证为脾肾两虚证[2]：不孕或月经失调(月经先期或后期或不定期，月经量多或量少，月经经闭不行)，腰酸膝软，神疲乏力，纳差，舌淡胖(或有齿痕)，苔薄白，脉细(或弱)。排除标准：(1)男方生殖功能障碍；(2)生殖系统器质性病变；(3)合并心脑血管或其他严重的原发性疾病；(4)近3个月内曾进行激素类、免疫抑制类、抗生素类药物或中药治疗者；(5)各种因素导致的依从性差者。采用随机数字表法将患者分为对照组与治疗组，各40例。两组患者年龄、病程和体质指数差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。所有患者均自愿参加本研究且签订知情同意书。

表1 两组患者临床资料比较(x±s)

1.2 治疗方法 对照组于月经周期第5天开始给予氯米芬(高特制药有限公司，国药准字：J2013009)50 mg/次，1次/d，连服5 d；同时于月经周期第6天开始给予戊酸雌二醇(北京协和药厂，国药准字：H20000031)0.5 mg/次，3次/d，连服7 d。治疗组在对照组治疗方案的基础上，于月经周期第5天开始服用自拟的补肾健脾方药加减：熟地黄20 g、当归10 g、白芍10 g、菟丝子10 g、枸杞子10 g、淫羊藿10 g、茯苓10 g、白术10 g、柴胡10 g、川芎10 g、郁金10 g、炙甘草5 g、大枣5 g，1剂/d，水煎，早晚两次分服，服用至下次月经来潮前。两组均连续治疗3个月经周期，若出现患者妊娠或严重不良反应则停止治疗。

1.3 观察指标 (1)所有患者在治疗前及治疗3个月经周期结束后，于月经周期第10、12以及14天采用彩色多普勒超声观察卵泡发育情况，记录优势卵泡直径，若排卵周期内未出现优势卵泡，则记录卵泡最大直径，最终取卵泡直径平均值。(2)在治疗前及治疗3个月经周期结束后，于月经周期第10、12以及14天采用彩色多普勒超声观察子宫内膜厚度，若排卵周期内未排卵，则记录卵泡最大生长期时的内膜厚度，最终取子宫内膜厚度平均值。(3)在治疗前及治疗3个月经周期结束后，于月经周期第2～5天内，检测两组患者血清卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)水平。(4)妊娠率：妊娠指尿或血人绒毛膜促性腺激素阳性，或超声检测可见胚囊、胚芽或胎心搏动。妊娠率=妊娠例数/总例数×100%。

1.4 疗效评价标准 所有患者于治疗3个月经周期结束后，参照《中医临床病证诊断疗效标准》[3]进行疗效评价。痊愈：治疗期间成功妊娠或超声监测卵泡直径>18 mm。有效：超声监测卵泡直径15～18 mm。无效：超声监测卵泡直径<15 mm或无卵泡发育。总有效率=(痊愈例数+有效例数)/总例数×100%。

1.5 统计学分析 使用Excel 2013进行数据录入，应用SPSS 19.0进行统计学分析。计量资料采用(x±s)表示，治疗前后采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数和百分比表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前后两组患者卵泡直径比较 治疗前两组患者卵泡直径比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患者卵泡直径均比治疗前增大(P<0.05)，但两组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组患者卵泡直径比较(x±s，mm)

2.2 治疗前后两组患者子宫内膜厚度比较 治疗前两组患者子宫内膜厚度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患者子宫内膜厚度较治疗前增厚，且治疗组子宫内膜厚度大于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组患者子宫内膜厚度变化(x±s，mm)

2.3 治疗前后两组LH、FSH比较 治疗前两组患者LH、FSH水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，对照组的FSH、LH水平、治疗组的FSH水平与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但治疗组LH水平较治疗前升高(P<0.05)。见表4。

表4 治疗前后两组LH、FSH水平比较(x±s，U/L)

2.4 两组疗效比较 经过3个月经周期治疗后，对照组共有5例(12.5%)患者妊娠，治疗组共有7例(17.5%)患者妊娠，两组的妊娠率差异无统计学意义(χ2=0.392，P=0.531)；对照组的总有效率为 80.0%(32/40)，治疗组的总有效率为95.0%(38/40)，治疗组的总有效率高于对照组(χ2=4.114，P=0.043)。见表5。

表5 两组患者疗效比较[n(%)]

3 讨 论

卵泡发育不良，在中医学中并无具体病名，根据其临床表现，当属中医“月经不调”“不孕”“闭经”“血枯”等范畴。《女科要旨》[4]云:“妇人无子，皆因经水不调者，皆由内有七情之伤，外有六淫之感，或气血偏盛，阴阳相乘所致。”中医学认为卵泡发育不良所致的不孕多由月经不调导致，与肾虚、脾的运化、肝的疏泄及冲任气血不调有关[5]。临床上针对不同的病因病机，辨证论治，因势利导，以补肾、健脾、疏肝等疗法治疗本病，往往取得显著的疗效。例如，何田田等[6]采用补肾药物配合督脉灸补肾温阳能够促进卵泡发育，改善内膜厚度与形态，提高妊娠率；边庆华等[7]发现健脾补肾联合穴位注射维生素B1和维生素B12能够调节内分泌水平，促进排卵的同时避免了氯米芬导致的子宫壁薄等不良反应；牛庆芳[8]采用补肾调肝汤治疗肾虚肝郁证排卵障碍患者，能够促进患者卵泡发育并正常排出，治疗有效率高于单纯使用氯米芬患者，同时还能够改善宫颈黏液Insler评分与中医证候评分；现代药理学研究表明，补肾调经汤(补肾法)和逍遥丸(疏肝法)均能促进小鼠卵巢内生长分化因子9、骨形态发生蛋白15的表达，协同FSH和LH促进卵母细胞发育成熟，诱发排卵[9]；王蓉[10]发现新加归肾丸能够通过调控蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶信号通路，促使雷公藤多苷诱导的卵泡发育障碍模型大鼠卵泡正常发育成熟，修复受损的卵巢功能；Huang等[11]发现补肾活血方能够通过改善免疫调节，减轻环磷酰胺诱导的卵巢储备功能下降模型小鼠的卵巢储备减少。

本课题组根据脏腑理论以及多年的临床观察，结合华南地区的气候环境特点，认为卵泡发育不良的主要病因是肾脾两虚。肾主生殖，肾虚是卵巢发育不良发病的内在因素。肾阴不足，肾水匮乏，卵泡不能充盈；肾阳不足，气血鼓动无力，月事不能按期而下。脾虚湿困则是卵泡发育不良发生发展的病理基础。由于华南地区气候湿润，空气湿度大易生湿邪，湿邪重浊黏滞，困阻脾胃，脾失运化，聚湿成痰；气血痰湿壅阻冲任，阻遏气机，闭塞胞宫。针对此类患者，予以熟地黄、菟丝子、枸杞子滋补肾阴，淫羊藿温补肾阳，两类药物相辅相成，取阴中求阳，阳中求阴之意，共奏阴平阳秘，补肾调冲之功；辅以茯苓、白术健脾益气、利水去湿；女性平素多受情绪困扰，七情郁结，育龄期不孕更会加重情绪抑郁，导致肝失疏泄，肝气横逆，遂加上柴胡、川芎疏肝解郁，肝气得舒，冲任调和；佐之当归、白芍养阴生血；诸药配伍，共奏补肾健脾，疏肝调经之效。现代药理研究显示，传统方法炮制熟地能够促进大鼠排卵[12]，当归、白芍、白术具有调节免疫、抗炎、抗氧化等药理作用，能够调节卵巢功能和改善卵泡微环境，有利于卵泡发育[13-15]。本研究结果显示，治疗后两组患者卵泡直径均比治疗前增大(P<0.05)，但两组间差异无统计学意义(P>0.05)。提示单独使用氯米芬+戊酸雌二醇方案与其协同服用补肾健脾方均能有效促进卵泡发育。治疗后两组患者子宫内膜厚度较治疗前增厚，且治疗组子宫内膜厚度大于对照组(均P<0.05)。这提示在氯米芬+戊酸雌二醇方案的基础上联合补肾健脾方治疗，在促进排卵日子宫内膜同步增长方面优于单纯氯米芬+戊酸雌二醇方案，其可促使子宫内膜增长至更适宜的厚度，为受精卵的种植提供更好的环境。此外，治疗后治疗组LH水平较治疗前升高，治疗组的总有效率高于对照组(P<0.05)，提示补肾健脾方能够通过提高LH水平，刺激卵泡破裂和黄体形成，促进排卵，提高疗效。

综上所述，氯米芬+戊酸雌二醇方案联合服用补肾健脾方药治疗卵泡发育不良不孕症，能增加子宫内膜厚度，提高LH水平，从而提高疗效。