管宇宏，盛海娟，武荣荣，石娟娟

（1.嘉兴市妇幼保健院，浙江 嘉兴；2.杭州佰辰医学检验所有限公司，浙江 杭州）

0 引言

孕期妇女、儿童的健康状况是反映全民健康水平、生活质量和社会文明程度的重要指标。加快妇幼卫生事业发展，对于提高全民族健康素质和促进经济发展具有重要意义。国务院发布的《中国妇女儿童发展纲要(2010-2020)》指出我国在保护和促进妇女儿童健康方面仍面临严峻挑战，尤其是出生缺陷、营养性疾病等已成为威胁孕妇和儿童健康且的主要公共卫生问题[1]。因此预防控制孕妇和儿童疾病、提高出生人口素质、改善其营养状况是目前纲要实施亟待实现的目标。妊娠期糖尿病指女性妊娠过程中发生或首次发现的糖代谢异常，属于一种常见的妊娠期并发症，与妊娠不良结局有密切联系。既往研究[2,3]表明，维生素A、D、E 在机体生长发育以及维持正常生理功能方面都发挥着非常重要的作用。维生素A、D、E 作为妊娠期常规筛查标志物，有可能与GDM 的发生发展有关。本研究通过回顾性嘉兴市妇幼保健院正常产前检查孕妇的临床资料，分析GDM 患者和正常孕妇妊娠中期维生素A、D、E 水平的差异，探究妊娠中期维生素A、D、E 水平与GDM 发生发展的联系。

1 资料与方法

1.1 研究对象及纳排标准

选择2015 年6 月至2017 年6 月于嘉兴市妇幼保健院行产前检查并分娩的632 例孕妇为研究对象。纳入标准：1）孕12～28 周于嘉兴市妇幼保健院接受妊娠中期血清筛查，检测其血清维生素A、D、E 水平；2）孕24～28 周接受口服75mg 葡萄糖服糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）；3）于嘉兴市妇幼保健院完成产前检查和分娩，分娩孕周≥28 周；4）孕前无严重心、肝、肺、肾等重要脏器疾病。排除标准：1）多胎；2）胎儿染色体异常；3）孕前患糖尿病或孕早期空腹血糖≥7.1mmol/L；4）孕前有高血压、肾病、甲亢等内分泌系统疾病；5）：并发妊娠期高血压、妊娠期贫血、前置胎盘、胎盘早剥、胎膜早破、羊水异常、生殖道感染、胎儿先天畸形、胎儿生长受限、巨大儿等妊娠期疾病；6）合并精神系统疾病；7）合并HIV 等血源性感染性疾病。632 例孕妇按照美国糖尿病协会2019 年发布《妊娠期糖尿病诊治指南》[4]和《妇产科学》[5]分为GDM 组（n=181）和健康对照组（n=451），收集其临床资料进行回顾性分析。

GDM 诊断标准：孕24～28 周接受OGTT 实验，符合空腹血糖≥5.1mmol/L、服药后1h 血糖≥10.0mmol/L、服药后1h 血糖≥8.5mmol/L 其中一点即可诊断为GDM。

1.2 仪器及方法

孕妇于孕24～26 周行空腹静脉采血3mL，置于EDTA-K2 抗凝采血管，混匀，静置30 min，1500g 离心15min，取上清液，采用同位素稀释超高压液相色谱串联质谱方法检测血清维生素A 和维生素E 水平；采用英国 IDS 公司生产的25-hydroxy vitamin D EIA kit 酶联免疫试剂盒检测血清维生素D【1，25-(OH)2D3】水平。所有血清学标本的检测均于采血后48h 内完成，检测结果通过室内质评和室间质评。

1.3 统计学

研究采用SPSS 19.0 软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料（）采用独立t 检验，计数资料（%）采用χ2检验。维生素A、D、E 水平对GDM 的预测价值使用受试者工作曲线（ROC）检验，GDM 发生影响因素采用多因素二元Logistic 回归分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料及相关临床指标的比较

GDM 组年龄、身体质量指数（Body Mass Index，BMI）、产次、有糖尿病家族史的比例、OGTT 空腹血糖、1h 后血糖、2h 后血糖、OGTT 空腹胰岛素、1h 后胰岛素、2h 后胰岛素和胰岛素抵抗指数水平均高于健康对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）；两组采血孕周、有高血压家族史的比例、采用辅助生殖技术的比例比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组一般资料及相关临床指标的比较

2.2 两组血清维生素A、D、E 水平比较

GDM 组血清维生素A、D、E 水平均低于健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血清维生素A、D、E 水平比较（mg/L）

2.3 维生素A、D、E 水平预测GDM 发生的ROC 曲线

血清维生素A 预测GDM 的ROC 曲线下最大面积（AUC）为0.548（95%CI：0.502～0.594），最 佳 预 测 截 点 为0.46mg/L，预测敏感性为59.70%，特异性为50.10%；血清维生素D 预测GDM 的ROC 曲 线 下AUC 为0.773（95%CI：0.736～0.810），最佳预测截点为71.53ng/mL，预测敏感性为79.70%，特异性为62.00%；血清维生素E 预测GDM 的ROC 曲线下AUC 为0.676（95%CI：0.0.633～0.718），最佳预测截点为5.30 mg/L，预测敏感性为78.00% 特异性为60.30%；维生素A、D、E 联合预测GDM 的ROC 曲线下AUC 为0.835（95%CI：0.803～0.867），预测敏感性为83.30%，特异性为65.30%。见图1。

2.4 GDM 发生的相关危险因素的Logistic 回归分析

选择表1 和表2 中比较有显著差异、非GDM 血糖及胰岛素相关指标为自变量，以是否发生GDM 为因变量，进行多因素二元Logistic 回归分析。结果显示孕妇年龄、孕妇BMI、血清维生素D、血清维生素E 是GDM 发生的影响因素。见表3。

图1 不同预测指标的ROC 曲线下面积的比较

表3 GDM 发生的相关危险因素的Logistic 回归分析

3 讨论

维生素A、D、E 是促进人体物质代谢必不可少的脂溶性微量营养素。近年来随着人们对维生素营养问题的日趋重视，越来越多的研究开始将维生素A、D、E 水平与多种高发疾病的发生发展联系起来。流行病学数据[6]显示，孕妇是脂溶性维生素A、D、E失衡的高危人群。与孕前相比，多数孕妇均存在不同程度的维生素缺乏，且该现象在妊娠中晚期表现尤为明显[7]。

维生素A 是全反式视黄醇的衍生物，主要参与机体免疫功能的调控。大量研究[8,9]证实，维生素A 缺乏可引起机体淋巴器官、细胞分布、组织学、淋巴细胞等特征发生改变，导致机体免疫功能降低。胎儿发育过程中，维生素A 主要参与维持胚胎发育和生育功能，维生素A 缺乏可影响宫内胎儿心脏、眼组织、循环系统、泌尿生殖系统和呼吸系统的正常发育[10]。对孕产妇而言，维生素A缺乏则可能引起胎膜早破、胎盘早剥、子痫以及GDM 等疾病的发生。孙玉秀[11]等研究发现，视黄醇结合蛋白4（Retinol-Binding Protein4，RBP4）与2 型糖尿病密切相关，RBP4 可能通过引起内脏性肥胖参与胰岛素抵抗的发展，促进2 型糖尿病的发生。虽然GDM 的病理生理与2 型糖尿病基本相同，但截止目前，维生素A对GDM 发生的作用机制仍未明确。

维生素D 在血液中以1，25-(OH)2-D3活性形式存在，其水平降低是2 型糖尿病的危险因素[12]。美国国立卫生研究院的一项研究[13]表明，在调整孕妇年龄、种族、糖尿病家族史以及BMI 等之后，维生素D 缺乏孕妇发生GDM 的风险比维生素D 充足孕妇增加了3.7 倍。联合BMI 分析显示，维生素D 缺乏的超重孕妇（BMI ≥25kg/m2）发生GDM 的风险相对增加5 倍。有学者研究[14]发现，维生素D3可以通过调节维生素D3 受体和25 羟维生素D3依赖性接蛋白促进胰岛β 细胞的合成和胰岛素的分泌。此外，还有证据[15]显示孕妇血清维生素D3水平与胰岛素敏感性呈正相关，GDM 孕妇维生素D 不足可能增加胰岛素抵抗和代谢综合征的发生风险。维生素E 是一种生物抗氧剂，对细胞的细胞膜有着重要的保护作用，其缺乏能影响多种器官系统。维生素E 的生理功能与其他几种营养素及内源因子有关，他们形成一个复杂的防御系统，保护机体免受活性氧化剂的损伤。目前，已有资料表明维生素E 与GDM 有关。维生素E 缺乏可对胰岛素敏感性在成损伤，导致胰岛素分泌减少，机体糖耐量受损加剧[16]。

本研究结果显示，GDM 组患者孕中期血清维生素A、D、E 水平明显低于正常对照组，与国内外研究结果基本一致，说明孕中期血清维生素A、D、E 水平变化与GDM 关系密切。临床预测价值方面来看，血清维生素A、D、E 单独和联合预测GDM 的ROC 曲线 下AUC 分 别 为0.548（95%CI：0.502～0.594）、0.773（95%CI：0.736～0.810）、0.676（95%CI：0.0.633～0.718）、0.835（95%CI：0.803～0.867），表明维生素A 对GDM 的预测价值并不显著，而维生素D、E 对GDM 的预测价值较高。同时联合三种维生素水平，可有效预测GDM 疾病的发生。进一步采用二元Logistic 回归分析，显示孕妇年龄、孕妇BMI、血清维生素D、血清维生素E 是GDM发生的影响因素。研究中维生素A 对GDM 的预测价值低，一方面可能是因为GDM 诊断标准的放宽，使得许多血糖轻度升高的孕妇也纳入研究，维生素A 水平很可能与血糖水平有关。其次，既往研究表明维生素A 与免疫系统及多种内分泌疾病有关[17]，本研究中排除了GDM 合并其他内分泌疾病的重症患者，可能导致阴性结果的产生。

本研究作为国内少有的脂溶性维生素对GDM 预测价值研究，样本量相对较大，具有一定的先进性。但研究中多数GDM 孕妇经医学营养治疗和控制饮食后，血糖均控制良好，仅少数患者需给予进一步药物干预，导致研究过程中未能根据GDM 的严重程度进行分组分析。因此，脂溶性维生素对GDM 的预测价值和在GDM 发生发展中的作用机制仍有待今后进一步的研究论证。综上所述，妊娠中期血清维生素A、D、E 水平降低与GDM 的发生有关，妊娠中期血清维生素D、E 水平降低可能增加GDM 的发生风险。同时作为孕妇产前常规血清筛查指标，联合检测妊娠中期血清维生素A、D、E 水平可用于GDM 的预测。