陈新梅 陈昆迪 陈光武

（1 甘肃省定西市人民医院传染科，甘肃 定西 743000；2 兰州大学第二医院超声科，甘肃 兰州 730050）

1 临床病例资料

病例1：患者男性，46岁，以“间断乏力、纳差6年，恶心不适半月”，于2018-02-06入院。患者于2012年6月因乏力、腹胀、呕血及黑便，在我院明确诊断“乙型肝炎肝硬化失代偿期，门脉高压性消化道出血，脾功能亢进”，给予拉米夫定及阿德福韦酯抗病毒及保肝等治疗并行脾脏切除术。之后多次在我科住院治疗，均经抗病毒、保肝等治疗后出院，病情基本平稳。半年前无明显诱因出现腰疼、查低磷血症，考虑“阿德福韦酯”引起，故改为恩替卡韦抗病毒治疗，院外一直服用补磷、抗病毒药物，近半月出现恶心不适，门诊查肝功：ALT：386.5 U/L；AST：685 U/L；TBIL：107.2 μmol/L。故以“乙型肝炎肝硬化失代偿期”收住入院。入院查体：体温38.7 ℃，呼吸22次/分，心率98次/分，血压110/70 mm Hg，精神差，神志清楚，慢性肝病面容，皮肤黏膜、巩膜重度黄染，心肺未见明显异常，腹平软，腹壁静脉无曲张，左上腹见长约10 cm陈旧性手术瘢痕，腹壁柔软，左上腹及脐周压痛，无反跳痛，腹部无包块，肝肋下未触及，未触及胆囊，Murphy氏征阴性，肾脏无叩击痛，移动性浊音阴性。肠鸣音无增强减弱。入院后继续“恩替卡韦”抗病毒治疗，同时给予保肝、退黄、促进胆汁代谢、补充维生素等对症综合治疗，于2018-02-13复查生化：前白蛋白9.2 mg/L↓，丙氨酸转氨酶247.32 U/L↑，总胆红素187.05 μmol/L↑，直接胆红素120.33 μmol/L↑，总胆汁酸187.16 μmol/L↑，高密度胆固醇0.37 mmol/L↓，载脂蛋白A1 0.60 g/L↓，乳酸脱氢酶 295.42 U/L↑，肌酸激酶同工酶98.98 U/L↑，免疫球蛋白G22.96 g/L↑，免疫球蛋白A 5.91 g/L↑，免疫球蛋白M 2.26 g/L↑，补体C30.36 g/L↓，补体C40.06 g/L↓，胆碱脂酶 2959 U/L↓，碱性磷酸酶422.84 U/L↑，α-L岩藻糖苷酶51.39 U/L↑，γ-谷氨酰转移酶102.75 U/L↑，乳酸 19.96 mg/dL↑，a-羟丁酸脱氢酶263.71 U/L，余正常；上腹部核磁平扫+增强提示：①肝硬化；②脾脏缺如。HBV-DNA阴性。患者黄疸加重，伴凝血功能障碍，存在胆汁淤积，排除肝内外胆道梗阻，考虑存在毛细胆管炎，故在原抗病毒、保肝、退黄治疗基础上，给于激素治疗，于2018-02-17复查肝功：白蛋白33.50 g/L，丙氨酸转氨酶208.69 U/L，天氡氨酸转氨酶 275.57 U/L，总胆红素190.41 μmol/L，直接胆红素126.66 μmol/L，总胆汁酸126.24 μmol/L，胆碱脂酶2768 U/L，碱性磷酸酶378.34 U/L，α-L岩藻糖苷酶47.25 U/L，γ-谷氨酰转移酶 79.44 U/L，前白蛋白12.0 mg/L。此次复查胆红素较前再次明显升高，治疗无效果，故停激素，治疗上给予思美泰退黄治疗。于2018-03-01复查肝功：白蛋白37 g/L↓，丙氨酸转氨酶283 U/L↑，天氡氨酸转氨酶499 U/L↑，总胆红素463 μmol/L，直接胆红素304 μmol/L↑。凝血功能障碍。病情重，治疗效果差，黄疸进行性加深，存在“肝衰竭”，转兰州市二人民医院。转入后查肝功：丙氨酸转氨酶311 U/L↑，天氡氨酸转氨酶485 U/L↑，总胆红素601 μmol/L，直接胆红素 404 μmol/L↑。肝炎系列：乙型肝炎核心抗体阳性（+），乙型肝炎前S1抗原阳性（+），乙型肝炎表面抗原阳性（+），HEV-IgM阳性。诊断：戊型肝炎 乙型肝炎肝硬化失代偿期肝功能衰竭。行人工肝治疗，同时给于利巴韦林抗病毒及加强保肝、退黄、营养支持等对症综合治疗后患者病情改善，黄疸逐渐下降，于2018-03-17复查肝功：白蛋白33.50 g/L，丙氨酸转氨酶88.69 U/L，天氡氨酸转氨酶75.57 U/L，总胆红素90.41 μmol/L，直接胆红素56.66 μmol/L，总胆汁酸56.24 μmol/L，胆碱脂酶3768 U/L，碱性磷酸酶 378.34 U/L，α-L岩藻糖苷酶47.25 U/L，γ-谷氨酰转移酶79.44 U/L。好转出院。出院后坚持服用“利巴韦林”12周，病情基本平稳。2018-08-31再次来我院门诊复查生化：丙氨酸转氨酶45.24 U/L，天氡氨酸转氨酶35.24 U/L，总胆汁酸32.40 μmol/L，碱性磷酸酶294.50 U/L，总胆红素24 μmol/L，直接胆红素17.16 μmol/L；肝炎系列：乙型肝炎核心抗体阳性（+），乙型肝炎前S1抗原 阳性（+），乙型肝炎表面抗原阳性（+），HEV-IgM弱阳性；因我院未开展HEV核酸检测，故未查HEV-RNA。

病例2：患者男性，53岁，主因“发现HBsAg（+）20余年，乏力、腹胀5年，黄疸半月”于2018-02-20入院。患者“乙型肝炎”病史20余年，未经诊治。2012年诊断“乙型肝炎肝硬化失代偿期”，查HBVDNA：3.0×105IU/mL，肝功异常，腹部超声、CT均提示肝硬化。给于恩替卡韦抗病毒治疗，之后门诊复查肝功正常，血清乙型肝炎病毒载量阴性。2017年3月份患者出现肝区胀痛不适，查AFP＞1000 IU/ml，肝功正常，上腹部CT平扫+增强提示：①肝右前叶病灶，考虑Ca；②2、肝硬化，脾大；③肝左叶囊肿；④胆囊结石。遂转兰大二院，行肝癌手术切除，同时给予化疗一次，好转出院。2017-05-23至2018-01-04患者先后3次住院复查，病情基本平稳，每次查肝功大致正常，HBV-DNA阴性，肝炎系列：PreAg（+）、HBsAg（+）、HBcAb（+），余阴性。AEP：＜10 ng/mL；上腹部核磁平扫+增强提示：①肝右前叶HCC术后改变；②肝硬化，脾大；③肝囊肿；④少量腹水。治疗上均给予恩替卡韦抗病毒，康莱特、奥沙利铂联合氟尿嘧啶化疗后，好转出院。2018-02-20患者因近半月无明显诱因出现乏力、纳差、黄疸，伴恶心、呕吐、右上腹部胀痛不适，无发热，再次入院。入院后查肝功：丙氨酸转氨酶249 U/L，天氡氨酸转氨酶246 U/L，总胆红素300 μmol/L，直接胆红素212 μmol/L，葡萄糖6.42 mmol/L，碱性磷酸酶135.15 U/L，胱抑素C 1.19 mg/L，γ-谷氨酰转移酶157.90 U/L，乳酸20.29 mg/dL；降钙素原2.9 ng/mL；AEP：26.6 ng/mL；凝血功能基本正常；HBV-DNA阴性；上腹部核磁平扫+增强提示：肝硬化，脾大，肝左右内侧囊肿，胆囊缺如，右侧少量胸腔积液。患者出现肝区疼痛不适，黄疸进行性加重，同时降钙素原升高，目前诊断考虑：乙型肝炎后肝硬化失代偿期；原发性肝癌；慢性肝衰竭 ；胆道感染；故治疗上给予熊去氧胆酸胶囊退黄、抗病毒、盐酸左氧氟沙星抗感染治疗，同时中药结肠透析，于2018-03-12复查肝功：丙氨酸转氨酶69.8 U/L，天氡氨酸转氨酶98.8 U/L，总胆红素158.40 μmol/L，直接胆红素116.00 μmol/L，总胆汁酸 33.70 μmol/L，胆碱脂酶4009 U/L，碱性磷酸酶 147.00 U/L，γ-谷氨酰转移酶 71.00 U/L；肝炎系列：reAg（+）、HBsAg（+）、HBcAb（+）、戊肝抗体-IGM阳性，余阴性。患者本次肝损害考虑于急性戊肝所致，停乳酸左氧氟沙星，余治疗继续，于2018-03-19复查肝功：丙氨酸转氨酶56.2 U/L，天氡氨酸转氨酶62.9 U/L，总胆红素68 μmol/L，直接胆红素37 μmol/L，总胆汁酸30.5 μmol/L，胆碱脂酶 4009 U/L，碱性磷酸酶163.00 U/L，γ-谷氨酰转移酶 1040 U/L。好转出院。于2018-04-19复查患者黄疸再次加重，查肝功：丙氨酸转氨酶41.69 U/L，天氡氨酸转氨酶43.23 U/L，总胆红素287.1 μmol/L，直接胆红素188.5 μmol/L，间接胆红素99.45 μmol/L，总胆汁酸211.6 μmol/L，碱性磷酸酶154.00 U/L，γ-谷氨酰转移酶153 U/L。再次给于上述抗感染、抗病毒、保肝、退黄等对症综合治疗，效果欠佳，患者黄疸进行性加重，出现凝血酶原时间延长，凝血酶原活动度明显降低，于2018-05-15再次做上腹部核磁平扫+增强+MRCP：肝右叶胆管呈囊状扩张，内壁处实性回声，胆总管腔内栓子形成。腹水：甲胎蛋白：10.94 ng/mL；肿瘤标志物：甲胎蛋白137.7 ng/mL，CA125 156.7 IU/mL，CA199＞1778.9 IU/mL，CA50 410 IU/mL。诊断：原发性肝癌、胆管癌、乙型肝炎肝硬化失代偿期、戊型肝炎、肝功能衰竭。请肿瘤科会诊，行PTCD胆汁外引流及综合综合治疗。之后患者病情进行性加重，黄疸加深，出现肝性脑病。于2018-06-07临床死亡。

2 讨论

戊型肝炎病毒（HEV）感染是导致人类发病和死亡的重要病因，已成为全球重要的公共卫生问题。HEV为十二面对称体圆球形颗粒，无包膜，HEV基因组为单股正链RNA，发病机制尚不清楚，可能与甲型肝炎相似，细胞免疫是引起肝细胞损伤的主要原因。根据同源性可将HEV分为至少4个基因型，基因1型和2型只感染人，基因1型引起水源性流行，主要感染男性青壮年；基因3型和4型既可感染人，也可感染多种动物，可在人和动物之间传播，引起的戊型肝炎已被认为是一种人兽共患病，其中3型广泛分布于欧美和日本基因4型流行于亚洲，是我国饲养的猪及我国人群散发HEV感染的优势基因型，容易感染老年机免疫力低下人群。

HEV抗原抗体系统：采用免疫组织化学方法在约40%戊型肝炎病例肝组织标本中发现HEAg，它主要定位于肝细胞质。血液中检测不到HEAg。抗-HEVIgM在发病初期产生，多数在3个月内阴转。因此抗-HEVIgM阳性是近期感染的标志。抗-HEVIgG持续时间在不同病例差别较大，多数于发病后6～12个月阴转，但亦有持续几年甚至十多年。

HEVRNA：戊型肝炎患者发病早期，粪便和血液中存在HEV，但持续时间不长。2018年欧洲肝病学会（EASL）年会期间，EASL颁布了最新版《EASL戊型肝炎病毒感染临床实践指南》，推荐用血清学和核酸联合检测诊断HEV感染。（A1）推荐用核酸检测诊断慢性HEV感染。

本文2例戊型肝炎患者均为中年男性，发病前均为乙型肝炎肝硬化失代偿期患者，重叠HEV感染后均出现黄疸进行性加重并凝血功能障碍。其中前1例患者经利巴韦林抗病毒、人工肝支持及保肝、退黄等综合治疗后肝功基本恢复正常，半年后复查HEV-IgM弱阳性；另外1例患者1年前诊断“原发性肝癌”经手术肿瘤切除后并多次给于化疗，在重叠HEV感染后经抗病毒、保肝、退黄等对症治疗后患者肝功好转，黄疸下降，1个月后患者再次出现黄疸进行性加重，合并“胆管癌”最终肝功能衰竭，临床死亡。此2例患者诊断被延误可能与以下3点有关：①病史：患者既往有明确乙型肝炎肝硬化病史，临床医师思维定势，首先考虑到肝损害与HBV有关，是否出现所用抗病毒药物耐药，未做HEV-IgM检查；②病情：2例患者病情进展快，黄疸持续加深，均出现肝功能衰竭，结合既往乙型肝炎肝硬化病史，其中1例肝癌手术并化疗术后1年，故考虑到肝损害于肝脏肿瘤；③症状：2例患者急性感染HEV后均出未现发热、上呼吸道样感染等病毒血症；因此，临床医师对黄疸患者应该拓展临床思维，尽量避免既往病史干扰，对引起肝损害病因，做一一排除，完善相关检查，做到精准诊断，减少漏诊及误诊，为临床针对性治疗赢得宝贵时间，改善患者预后。