田雨佳 韩岩峰 宋瑛世 徐静波 刘巍*

1. 吉林大学第一医院药学部，吉林 长春 130021 2. 滨州市中医医院外科，山东 滨州 256613

骨质疏松症是最常见的骨病，其特征在于微结构恶化，骨量低和骨脆性导致骨折风险增加，已成为全世界的主要健康问题[1]。据估计，骨质疏松症每年在美国造成150万例骨折； 在中国，截至2013年底，年龄在60岁及以上的人口约为20 234万人，面临骨质疏松症相关骨折的风险较高；根据北京的人群研究，2002-2006年，50岁以上的髋部骨折发生率在女性中增加了58%，在男性中增加了49%[2]。骨质疏松患者出现骨折时，对家庭及社会危害巨大，欧洲的研究表明欧盟每年约有新发350万的骨质疏松骨折，高额的花费及较高的死亡率使其成为继心血管疾病之后又一种社会公害[3]。因此，一种合适有效的治疗方法对治疗骨质疏松及降低骨折发生率显得尤为重要。二膦酸盐是目前临床上使用最广泛且最重要的抗骨吸收制剂，近年来许多大规模、多中心临床试验证实了二膦酸盐防治骨质疏松症的疗效确切[4]，但是骨转换率正常或降低者不建议单独或长期用二膦酸盐治疗[5]。近年来的研究表明胶原蛋白占骨基质体积的90%，对骨细胞成熟和矿化过程中起关键作用[6]，补充骨胶原肽可有效增加骨密度和改善骨代谢[7]。鉴于二膦酸盐使用特点和胶原蛋白的重要性，本研究在日常的临床工作中使用骨胶原肽联合阿仑膦酸钠治疗老年骨质疏松症，效果较好。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择 2013年3月至2015年8月在我院就诊的老年骨质疏松症患者作为研究对象；共有138例纳入研究。纳入标准：年龄65～85岁；符合1998年WHO骨质疏松诊断标准：由DXA测定的下腰椎或股骨颈骨密度(bone mineral density，BMD)降低，骨密度T值≤-2.5的老年受试者；没有任何严重慢性疾病或合并症的诊断；稳态体重和营养；没有营养保健品或富含蛋白质的补品的禁忌证。排除标准如下：上一年内进行药物治疗骨质疏松症患者；对胶原蛋白过敏；医学或内分泌诱导的骨质疏松症；过去5年内患有恶性疾病；糖尿病I型或II型；由高蛋白负荷引起肾脏或肝脏疾病；最近几周要求制动。按照随机数字表法分为治疗组和对照组，每组69例。治疗组男性24例，女性45例；年龄(71.45±7.45)岁，身高(157.12±8.43)cm，体重(57.78±8.12) kg，体质量指数(body mass index，BMI)为(23.67±2.37) kg/m2；对照组男性21例，女性48例；年龄(71.33±8.13)岁，身高(156.87±8.12) cm，体重(58.11±8.08) kg，BMI为(23.45±2.29) kg/m2；两组患者的性别、身高、年龄、体重及BMI经过比较，差异不具有统计学意义(P>0.05)。本研究方案经我院伦理委员会讨论通过，纳入患者纳入研究前均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

所有患者均给予钙剂和维生素D作为骨质疏松症的基础治疗。治疗组给予阿仑膦酸钠片(杭州默沙东制药有限公司，批准文号：国药准字 J20130085，规格：70 mg)1周1片。治疗组在对照组基础上添加海洋鱼骨胶原肽(广东泽航大健康产业园有限公司生产，国食健字G20110376)每天一次，每次 6 g。两组疗程均为12个月。

1.3 观察指标

比较患者治疗前和治疗后12个月腰椎正位(L1-L4)和左股骨颈的BMD和血钙、血磷、骨碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)和抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(tartrate-resistant acid phosphatase-5b，TRAP-5b)含量的变化情况。采用美国诺兰德公司生产的XR-600双能X线骨密度仪分别于所有患者治疗前和治疗12 个月测量患者腰椎正位(L1-L4)和左股骨颈的BMD。同时对患者治疗疗效进行评定：显效：BMD较前增加2%以上。有效：BMD较前增加1%～2%。无效：相关临床症状、体征和相关检查指标均没有改善。采用日本Olympus Au600全自动化生化仪分别于治疗前和治疗12个月测定血清血钙和血磷的含量：I型胶原的氨基末端前肽(P1NP)作为骨形成的指标，而测量I型胶原的C-末端肽(CTX-1)作为骨吸收的标志物；体外酶免疫测定用于CTX -1(Blue Gene Biotech.，Shanghai，China)和P1NP(Cloud-Clone Corp.，Houston，TX，USA)的定量分析。通过比较研究结束时血浆样品中水平与研究开始时记录的水平计算骨转换率。根据相应的使用说明书进行ELISA测试，测试的灵敏度分别表示为12.5 ng/mL和0.91 ng/mL。同时记录治疗期间两组出现的不良反应如肌肉酸痛、皮疹、疲劳、腹泻、恶心呕吐等情况。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0统计学软件处理数据。骨密度和各项骨代谢指标的比较应用配对样本t检验；两组患者之间的相应指标比较应用独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗12个月后，2组患者腰椎和股骨颈的BMD 均明显高于治疗前，且治疗组患者均明显高于对照组治疗12个月后，差异均有统计学意义(P<0.05)(见表1)。治疗12个月后，两组患者血清磷、钙、P1NP及CTX -1都有不同程度的改变，和治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)；和对照组比较，治疗组骨代谢指标改变更为明显，差异均有统计学意义(P<0.05)(见表2)。治疗结束时，治疗组显效28例，有效37例，无效4例，总有效率为 94.20%；对照组显效21例，有效34例，无效14例，总有效率为79.71%，两组患者总有效率比较差异具有统计学意义 (P<0.05)。而随访期间所有患者均未发现明显的肌肉酸痛、皮疹、胃肠道症状等药物相关不良反应。

组别腰椎正位(L1-L4) BMD左股骨颈 BMD治疗组 治疗前0.681±0.0680.621±0.076 治疗后0.733±0.069∗#0.646±0.076∗#对照组 治疗前0.680±0.0760.620±0.072 治疗后0.713±0.068∗0.637±0.076∗

注：与对照组比较，*P<0.05；与治疗前比较，#P<0.05。

组别血磷(mmol/L)血钙(mmol/L)P1NP(ng/mL)CTX-1(ng/mL)治疗组 治疗前2.21±0.251.55±0.32 32.85±13.000.97±0.31 治疗后1.43±0.35∗#1.78±0.36∗#39.12±23.70∗#0.76±0.28∗#对照组 治疗前2.24±0.261.57±0.38 33.88±15.000.96±0.33 治疗后1.67±0.43∗1.95±0.36∗34.43±21.23∗0.64±0.26∗

注：与对照组比较，*P<0.05；与治疗前比较，#P<0.05。

3 讨论

这项随机病例对照研究的老年骨质疏松的主要结果是骨胶原肽显著增加了腰椎和股骨颈的BMD，同时显著改善骨转换速度。和对照组比较，治疗组受试者的腰椎骨密度和股骨颈骨密度增加更为明显，这表明与骨胶原肽[8]有助于辅助抗骨质疏松药物升高骨密度的效果。骨胶原肽摄入的合成代谢作用也通过骨形成生物标志物P1NP水平显著增加得到证实；同时在两组中，在12个月的治疗后可以检测到CTX-1的骨降解指标水平的显著降低。据笔者所知，只有少量的研究调查了骨胶原肽对人体骨代谢标志物和骨密度的影响。在一项研究中，首先研究了骨胶原肽的作用[9]，作者测量了尿吡啶啉交联，并从他们的结果中提出，降钙素增加胶原肽对抑制骨胶原分解具有更大的影响。另一项调查，使用胶原+钙+维生素D的补充剂，发现补充胶原组的BMD损失明显低于仅含钙+维生素D的组[10]。本研究首次证实了其对中国汉族老年人同样有效。

老年骨质疏松症的防治近年来已成为中老年保健迫切需要解决的重大问题。国家健康与营养检查调查2005-2010年和2010年美国人口普查人口计数报告显示，50岁及以上的美国人口中骨质疏松症的患病率为10.3%，这意味着2010年美国约有1 020万老年人患有骨质疏松症[11]。面对国内庞大的人口，迫切需要确定有效的治疗方案，以尽量减少这种疾病的身体和经济后果。阿仑膦酸盐是一种双膦酸盐，通过抑制破骨细胞活性来调节骨转换，该药物广泛用于治疗骨质疏松症。目前的证据表明阿仑膦酸钠可以显著降低骨质疏松症绝经后妇女椎体，非椎体和髋部骨折和骨质疏松症男性椎体骨折风险的疗效[12-13]。据报道，阿仑膦酸钠可以显著改善绝经后女性患者的骨转换标志物(尿脱氧吡啶啉和NTX和血清骨特异性ALP)和腰椎骨密度和全髋骨密度，其中腰椎BMD的提高较全髋骨密度提高更为显著[12-13]。本研究表明阿仑膦酸钠使用一年可以显著提高老年骨质疏松症患者的骨密度及降低骨折发病率的方法，且能改善老年患者出现骨代谢异常。

骨胶原肽富含人体所需的多种氨基酸，是胶原或明胶经蛋白酶降解产物，具有较高的消化吸收性及安全性，近年来其在骨关节方面的应用已受到越来越多的关注[14]，临床研究证实了骨胶原肽有效缓解关节疼痛及关节功能恶化的风险[15]。基础实验证明了胶原肽可以抑制去卵巢大鼠的骨丢失[16]，增加了骨骼的有机成分，改善了骨代谢以及骨微结构[10-12]，并增强了椎体的生物力学强度[17]。此外，补充胶原肽与降钙素联合应用对绝经后妇女有积极作用[9]，与安慰剂治疗相比，补充胶原蛋白肽导致骨胶原分解产物排泄的统计学显著降低；此外，胶原肽治疗的效果在最后一次给药后持续至少3个月，表明胶原肽治疗具有合成代谢作用。

本研究同时证实了骨胶原肽与阿仑膦酸钠联合服用可以有效增加老年患者的骨密度，同时增加阿仑膦酸钠治疗骨质疏松的有效率。骨重建的生化标志物20多年来作为代谢性骨病患者评估的有用工具，与其他的技术相比，它们是安全的、非侵入性的、相对便宜且易于执行的。骨转换标志物与其他骨质疏松性骨折的危险因素相结合，可用于定义骨折风险和干预阈值。低骨量妇女骨转换标志物是骨折危险性的独立预测因子，椎体骨折与骨转换标志物浓度直接相关，与椎体BMD呈负相关，其中P1NP及CTX-1是最常用的指标[18-19]。本研究结果表明，治疗组患者的血清P1NP及CTX-1与对照组相比改变更为明显，提示骨形成增加，骨代谢加强，同时抑制破骨，抑制骨吸收。骨胶原肽与阿仑膦酸钠联合服用能显著抑制对照组患者的CTX-1含量，单独服用阿仑膦酸钠尽管抑制CTX-1含量，但是没有显著的P1NP促进效应，表明骨胶原肽与阿仑膦酸钠对老年患者的骨代谢加强具有促进效应。

综上所述，骨胶原肽联合阿仑膦酸钠治疗老年骨质疏松症具有较好的临床疗效，可有效增加BMD及改善骨代谢指标，降低血清CTX-1水平，且不增加不良反应的基础上增加治疗有效率，具有一定的临床推广应用价值。