徐梦娇 李昊翔 于淑萍 袁婧 丁艺 袁国跃 王东 尹卫 陈圣杰 杨玲

江苏大学附属医院内分泌代谢科，江苏 镇江 212000

骨质疏松(osteoporosis，OP)是以骨量减少，易发生骨折为特征的全身性代谢性骨骼疾病。糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，其中90%是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)。研究显示，T2DM患者骨质疏松及骨折的发生率显著高于非糖尿病患者[1-2]，越来越多的临床工作者开始重视糖尿病骨质疏松症的研究。近来多有关于脂肪因子与骨代谢平衡的研究报道，Betatrophin作为新发现的脂肪细胞因子，之前的研究多关注其对糖脂代谢的调控[3-5]。近来发现，Betatrophin与糖尿病肾病、甲状腺功能异常等多种与骨质疏松相关的疾病存在密切联系[6-7]。目前，国内外有关血清Betatrophin与骨密度(bone mineral density，BMD)的研究尚未见报道。本研究通过分析血清Betatrophin水平与BMD的关系，探讨Betatrophin在骨质疏松症发生发展中的作用。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选择2016年6月至2017年12月在我院住院的T2DM患者95例(其中男性54例，女性41例)，年龄在37～92岁。

1.2 诊断标准

T2DM的诊断符合1999年WHO糖尿病诊断标准。骨质疏松症的诊断依据1994年WHO推荐的标准进行划分。依据T值来确定骨量状态：T值>-1为骨量正常；-2.5

1.3 检测指标

BMD测定：采用双能X线骨密度仪检测腰椎1～4(L1-L4)、股骨颈(femoral neck, FN)及全髋(total hip, TH)部位BMD；血清Betatrophin水平测定：用ELISA 法(武汉伊艾博科技有限公司)检测血清Betatrophin水平。所有患者在试验前一晚禁食、禁水8～10 h，第2日空腹状态下行75 g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)及胰岛素释放试验。用葡萄糖氧化酶法检测血糖水平；高效液相层析法检测糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)水平；化学发光法检测血浆胰岛素、血清游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)及血清促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)水平；酶法检测血肌酐(serum creatinine，SCr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、甘油三酯(total triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)及低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)水平；免疫比浊法检测24 h尿白蛋白水平。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 各组一般临床资料及血清Betatrophin水平的比较

与骨量正常组相比，骨量异常组年龄更大、糖尿病病程更长、血肌酐水平升高、Betatrophin水平增高(P<0.05)；两组间性别、体质量指数(body mass index，BMI)、收缩压、舒张压、TG、LDL、TC、HDL、空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c、空腹胰岛素、空腹C肽、BUN、24 h尿白蛋白、FT3、FT4及TSH比较差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

2.2 不同部位骨密度与Betatrophin的相关性分析

相关分析显示，T2DM患者血清Betatrophin水平与SCr、BUN及24 h尿白蛋白呈正相关(P<0.05)；血清Betatrophin水平与股骨颈及全髋两部位BMD以及血清FT3水平呈负相关(P<0.05)(表2)。

2.3 血清Betatrophin水平三分位分组BMD异常发生率比较

本研究共纳入受试者95例，根据血清Betatrophin水平由低到高将受试对象分为组1、组2、组3三组，每组分别为31例、32例、32例，三组BMD异常发生率所占的比例分别为38.7%、53.1%、62.5%，提示随着血清Betatrophin水平升高，BMD异常的风险逐渐升高(见图1)。

3 讨论

骨质疏松和T2DM通常被认为是两个独立存在的疾病，但目前许多研究表明与非T2DM人群相比，T2DM人群发生骨质疏松及骨折的风险明显增高[8-10]。Betatrophin是一种新发现的分泌型蛋白，在人体内主要由肝脏和白色脂肪组织表达。随着血脂异常相关代谢紊乱及胰岛素抵抗越来越多地被人们关注，Betatrophin对糖脂代谢的调节引起了许多学者的重视。迄今多项研究表明，与正常对照组相比，T2DM患者血清Betatrophin水平显著升高[3-5]。近来研究表明，血清Betatrophin与糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变等糖尿病并发症有一定的相关性[11-12]。

表1两组间临床指标及血清Betatrophin水平比较

Table1Comparison of clinical parameters and serum betatrophin levels between the two groups

注：与骨量正常组比较，*P<0.05，**P<0.01。

表2血清Betatrophin水平与不同部位BMD及代谢指标间的相关性分析

Table2Correlation analysis of BMD of different sites and metabolic index with betatrophin

指标r值P值腰椎L1-L4 BMD/(g/cm2)-0.0410.693股骨颈BMD/(g/cm2)-0.2380.020∗全髋BMD/(g/cm2)-0.2080.047∗SCr/(μmol/L)0.220.037∗BUN/(mmol/L)0.2960.004∗∗24 h尿白蛋白/(mg/24 h)0.2440.031∗FT3/(μmol/L)-0.2450.017∗FT4/(μmol/L)-0.0240.820TSH/(mIU/mL)0.0950.363

注：*P<0.05，**P<0.01。

图1 三分位分组骨密度异常发生率比较Fig.1 Comparison of incidence of abnormal bone mineral density between the three subgroups

本研究选取BMD不同的T2DM患者为研究对象，两组间糖脂代谢相关指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，排除了糖脂代谢差异对血清Betatrophin水平的影响，结果显示，与骨量正常组相比，骨量异常组血清Betatrophin水平明显升高(P<0.05)。由此推测Betatrophin与T2DM患者骨质疏松的发生、发展相关。T2DM除引起糖、脂肪、蛋白质等代谢紊乱外，还会引起骨代谢紊乱，导致骨质疏松症的发生。一项对新诊断T2DM患者血清Betatrophin水平的研究显示，Betatrophin与骨代谢指标骨钙素、甲状旁腺激素、尿脱氧吡啶啉/尿肌酐存在显著相关性[13]，刘师伟等[14]研究显示，多囊卵巢综合症患者血清Betatrophin水平与25羟基维生素D3及Ca2+呈正相关，说明对T2DM患者血清Betatrophin水平进行调节会影响骨代谢指标。因此，笔者推测血清Betatrophin是通过对骨代谢指标的影响而导致骨质疏松症的发生。

骨质疏松的病因复杂多样，多种疾病都可导致其发病，甲状腺激素分泌异常可导致骨质疏松，本研究结果显示Betatrophin与血清FT3呈负相关，与Han等[7]的研究结果相一致，推测血清Betatrophin参与了甲状腺功能紊乱的发生发展。

糖尿病肾病患者由于破环了骨骼间的钙、磷代谢状态而导致骨质疏松，本研究显示T2DM患者骨量异常组血肌酐水平升高，且血清Betatrophin与血肌酐、血尿素氮及24 h尿白蛋白呈正相关，由此推测Betatrophin与糖尿病肾病有一定的相关性。Betatrophin还参与了妊娠、多囊卵巢综合症等与骨质疏松相关疾病的发生发展[15-16]。另外，本研究结果显示血清Betatrophin水平与股骨颈及全髋两个部位BMD呈负相关(P<0.05)，而与腰椎1～4部位BMD无明显相关性。近来有研究表明，T2DM男性患者的骨量减少首先发生在股骨颈以及华氏三角，当这两部位发展为骨质疏松时，腰椎及全身才会出现骨密度降低[17]，结合本实验结果推测股骨颈及全髋部位BMD变化相对较敏感。

除了糖尿病本身所致代谢紊乱外，糖尿病患者的BMD也受性别、年龄、病程、并发症等因素的影响。本研究表明，骨量异常组的病程较长、年龄较大，提示糖尿病病程的增加及年龄的增大可导致骨量丢失，这与之前研究结果相一致[18-19]，因此糖尿病患者尤其是高龄患者，应严格控制血糖，定期监测BMD，积极干预，预防糖尿病骨质疏松症的发生。

综上所述，T2DM患者BMD正常组与BMD异常组血清Betatrophin水平存在显著差异，提示血清Betatrophin可能参与了糖尿病骨质疏松症的发生发展，对该指标进行检测可为糖尿病骨质疏松症的防治提供新的临床依据。但由于临床研究的局限性，Betatrophin参与糖尿病骨质疏松的确切机制仍需进一步研究阐明。