帕金森病致骨代谢异常的中枢机制研究进展

2019-11-13李钺丁凡冯睿王拥军张岩

中国骨质疏松杂志 2019年10期

李钺丁凡冯睿王拥军,2 张岩,2*

1.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032 2.教育部筋骨理论与治法重点实验室，上海200032

帕金森病(parkinson′s disease，PD)是一种常见的神经系统退行性疾病。我国65岁以上人群的总患病率为1.7 %，并随着年龄的增加而增长，男女之间性别差异不明显[1]。荟萃分析结果[2]表明，PD患者比正常人更容易患上骨质疏松症(OR=1.18，95%CI=1.09～1.27)。同正常组相比，PD患者的脊椎、股骨颈、髋部骨密度降低[3]。一项纳入6个研究、包含69 387名参与者的荟萃分析[4]，发现PD患者有着更高的骨折风险(HR=2.66，95%CI=2.10～3.36)。以上临床资料表明，PD患者更易发生骨代谢异常、骨量丢失、骨折风险增加，但具体机制尚不明确。

由于PD患者多为老年人群，骨折发生后会出现各种并发症，如肺部感染、泌尿道感染和褥疮等，导致生活质量下降，死亡率增加，给家庭和社会带来沉重的负担[5]。因此，研究PD致骨代谢异常的具体机制具有重要的科学价值与社会意义。已有资料显示[6]，可能有多种因素、机制参与PD导致的骨代谢异常，比如PD治疗药物左旋多巴的过度使用、营养缺乏、肌力下降、体重减轻、运动减少、维生素D缺乏等。本文拟从中枢系统调控的角度探讨PD引起骨代谢异常的潜在中枢机制。

1 中枢RAS与骨代谢异常

1.1 RAS

肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)主要参与血压和体液代谢平衡的调节[7]。肾球旁细胞合成肾素(renin)，可以将血液中的血管紧张素原(angiotensinogen，AGT)转化为血管紧张素I(Ang I)，然后在血管紧张素转化酶(ACE)的作用下转化为血管紧张素II(Ang II)。Ang II与其1型(AT1R)和2型受体(AT2R)结合进行下游功能调节，并参与一系列病理生理的进程[7]。

1.2 PD与中枢RAS

除了循环系统存在RAS，中枢系统也存在RAS组分。研究发现[8]，PD可以激活中枢RAS、Ang II生成增加并作用于AT1R，增加NADPH的氧化活性，刺激黒质中多巴胺能神经元产生大量的活性氧自由基(ROS)。同时，Ang II可以通过激活黒质中线粒体ATP敏感性钾通道导致ROS进一步增多[9]。ROS作为多种炎症信号通路的刺激因子，可以引起炎症反应[10]。小胶质细胞(microglia)的RAS被激活后，进一步促进炎症反应的发生[11]。此外，Ang II可以激活NF-κB信号通路，使黒质中的炎症因子增加，进一步破坏多巴胺神经元，导致中枢RAS被进一步激活，产生更多的ROS和炎症因子[12]。

1.3 中枢RAS与骨代谢

通过PD动物模型的研究[13]发现，中枢系统的炎症、小胶质细胞的激活等可以引起血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)的通透性增强。因此，当中枢RAS被激活后，产生过多的ROS和炎症因子可能会通过开放的BBB引起全身炎性因子浸润，最终导致骨代谢的失衡。研究发现[14]，使用H2O2作用于成骨细胞，细胞内ROS产量过多，能抑制成骨分化标记物ALP、OC和Runx2的表达。曹军军等[15]发现，枸橼酸铁铵可以通过提高ROS水平并激活MAPK通路诱导成骨细胞凋亡。另外，ROS也可以参与调节破骨细胞功能。Kim等[16]发现，过量的ROS可以导致破骨细胞数量和活性的增加，但这种作用可以被超氧化物歧化酶[(superoxide dismutase，SOD)，一种可以抑制细胞内ROS的酶]所抑制。

多种炎症因子能够调节骨代谢。TNF-α可以直接抑制成骨细胞分化[17]，IL-1可以抑制成骨细胞胶原合成[18]，而IL-6过度表达与骨密度的减少相关[19]。另外，TNF-α在调节破骨细胞过程中也发挥着重要作用，其能够通过NF-κB和PI3K/Akt信号通路促进RANKL的分泌进而诱导破骨细胞的形成[20]。因此，ROS产生过多或炎症反应过度都会影响骨代谢平衡。

2 HPA轴与骨代谢异常

2.1 HPA轴

下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)是一个由下丘脑、垂体和肾上腺共同组成的复杂生理系统。当机体受到应激时，下丘脑室旁核神经元合成并分泌促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)，然后CRH可以激活垂体产生促肾上腺皮质激素(adenocorticotropin hormone，ACTH)，ACTH随血液到达肾上腺皮质，合成并释放糖皮质激素(glucocorticoid，GC)。正常人体HPA轴存在负反馈调节，过量的GC可以负反馈作用于肾上腺和垂体，抑制ATCH的释放而使HPA轴恢复正常[21]。

2.2 PD与HPA轴

临床研究发现，PD患者常出现HPA轴的紊乱。一项纳入30例(PD组、正常组各15例)人群的研究[22]显示，16.7%的PD患者血清中的皮质酮(cortisol)水平显著增加。另一项临床研究[23]表明PD患者清晨的cortisol水平较正常人更高。使用MPTP建立PD的动物模型，发现血清中cortisol和ATCH含量较对照组分别增加了60%和40%[24]，而且，PD动物中枢小胶质细胞GC受体的表达增强[25]。以上的临床和实验研究表明，PD能够引起HPA轴兴奋。

2.3 HPA轴与骨代谢

HPA轴的失稳态可以引起骨代谢的紊乱。研究发现[26]，库欣综合征患者由于产生过多的cortisol，与正常人相比，其骨密度更低，也更容易发生骨折。临床上初次使用GC治疗的病人，每年椎体骨折发生率为5.1%，而慢性患者每年的椎体骨折发生率为3.2%[27]，说明HPA轴的兴奋以及活性物质的增加诱导骨量丢失。实验研究[28]表明，过多的GC可以抑制成骨细胞分化，增加成骨细胞凋亡。GC过多还可以上调成脂分化的相关转录因子如PPARγ，促进BMSCs趋向成脂分化，间接抑制了BMSCs的成骨分化[29-30]。此外，GC还可作用于破骨细胞，减弱细胞凋亡信号，延长破骨细胞的寿命，从而间接增加破骨细胞的数量与骨吸收活性[31]。GC也可以刺激成骨细胞分泌RANKL，减少骨保护素(OPG)的表达，而RANKL-OPG比例的失调会增强破骨细胞的生成与活力，促进骨吸收[31]。

3 SNS与骨代谢异常

3.1 SNS

交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)分布于全身各组织器官，参与调节机体各系统的功能，维持机体内、外环境的相对稳定。SNS可以分泌肾上腺素(epinephrine，E)和去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)，并通过组织上的肾上腺素能受体(adrenergic receptor，AR)发挥作用[32]。研究发现[33]，骨细胞表面也存在AR受体，目前发现的AR主要有5种亚型(α1、α2、β1、β2、β3)。

3.2 PD与SNS

心率变异性(heart rate variability, HRV)是一种可以反映交感神经活动性的非侵入性指标，其参数SDNN(R-R间期平均值标准差)与交感神经的兴奋性呈正相关。研究发现[34]PD患者的SDNN较正常人显著降低，说明SNS兴奋性受到了抑制。PD患者脑中NE的合成量较正常人显著减少，在脑部某些特殊区域，NE的合成量只有正常组织的一半[35]。在体外将PD模型动物的蓝斑核(蓝斑是脑中合成NE的主要部位)破坏后，黑质致密部(SNpc)的多巴胺神经元破坏会加重，通过实验方法增加NE的合成后，SNpc中多巴胺神经元的破坏程度将会减轻[36]。这些研究结果表明，PD可以抑制SNS的兴奋。

3.3 SNS与骨代谢

SNS对骨代谢的调控发挥着重要作用。不同亚型的SNS受体对骨代谢的影响不尽相同。α1受体激活后可以促进骨形成，而β2受体激活后会抑制骨代谢。一项纳入16个队列的荟萃分析[37]结果发现，使用β受体阻滞剂可以减少15%的骨折风险。体外研究[38-39]发现β2受体缺乏的小鼠表现为成骨细胞增多，破骨细胞减少，骨量增加。除β2受体以外，α1受体也参与了骨代谢的调节。一项来自韩国的回顾性研究[40]发现，长期使用α受体拮抗剂的药物后，女性患者髋部骨折发生率是未使用者的2.19 倍 (95%CI，1.74～2.77)。Tanaka等[41]使用哌唑嗪(α受体拮抗剂)研究发现, 该药可以减少骨形成，而使用α受体激动剂可以逆转这种现象，其原因可能是α受体激动剂可以调控CCAAT增强子结合蛋白δ(CCAAT/enhancer-binding protein delta，Cebpd) 的表达，而Cebpd可以促进成骨细胞分化。尽管不同的肾上腺素能受体对骨代谢的影响存在不一致性，但笔者推测PD患者骨量降低，其原因有可能是PD抑制了SNS的兴奋，并主要导致α1受体通路被抑制，因此骨量减少，然而这些假说还需要进一步的实验研究加以验证。

4 结语与展望

综上所述，PD患者易发骨折，而且PD导致骨代谢异常的具体机制较为复杂。目前，鲜有文献从中枢机制的角度阐释PD诱发骨代谢异常的潜在原因。笔者通过总结分析(图1)，发现PD可能通过引起中枢RAS、HPA轴、SNS的紊乱而导致骨代谢异常，引起骨折风险增加。另外，本文也为通过干预中枢RAS、HPA轴、SNS进而研发中枢性骨代谢异常的治疗药物提供了新思路。